免疫檢查點抑製劑（ICIs）開啟了靶向治療的新時代。各個癌種紛紛進行了免疫治療的探索。新的免疫治療方案在一線、二線及後線中均能給患者帶來獲益。

然而，CTLA-4/PD-1(PD-L1)類單抗藥物治療僅在對免疫治療敏感的“熱腫瘤”中有效。且一大部分患者經過免疫治療後可能發生耐藥。因此，免疫治療耐藥後及免疫治療不應答患者的治療方案成為腫瘤領域從業者最為關心的話題之一。

ADC是腫瘤領域熱門藥物之一，也是免疫治療耐藥後可選擇的治療方案。當前，已有多個ADC類藥物獲批上市，ADC類藥物開啟了“靶向化療”新時代，展現出了顯著的有效性和安全性。但靶點異質性，治療窗口過小，藥物療效不好、“化療”耐藥和靶腫瘤消失，非靶腫瘤增長，可導致ADC藥物耐藥。

ICI類藥物和ADC類藥物均有相應的優勢和局限性，這促使ICI和ADC類藥物聯用治療腫瘤成為必然。2023年北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組年會上，來自百利天恒的朱義博士介紹了腫瘤免疫治療（IO）後時代新藥研發的方向。

圖 ICI藥物開啟免疫治療新時代

“冷腫瘤”、“熱腫瘤”，不同患者免疫治療療效大不同

致病機製（本質）決定臨床表現（現象），對腫瘤疾病全麵深入的認知是發現靶點和藥物創新的基礎，需要在疾病的致病機製研究中尋找答案。

在免疫治療中，腫瘤的“冷熱”與否似乎很關鍵。已有研究揭示，充滿T細胞的“熱”腫瘤對免疫療法更為敏感，其特點是 T 細胞高浸潤、幹擾素-γ 信號通路升高、PD-L1表達和高腫瘤突變負擔 (TMB：TMB 越高，產生的新抗原可能越多，腫瘤免疫原性也越高)。“冷”腫瘤則相反，沒有或者隻有很少的免疫細胞。

針對“熱腫瘤”和“冷腫瘤”治療，主要是解決用T細胞有效殺傷腫瘤的問題。ICIs作為常見的腫瘤免疫療法，可通過抑製免疫檢查點活性，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應答效應，從而達到抗腫瘤的效果。

• 在“熱”腫瘤中，免疫細胞較為活躍，其內環境也被大量的T細胞所侵襲，當ICIs解除免疫檢查點的抑製作用後，T細胞對腫瘤的免疫應答效應再次被啟動，活化的T細胞殺傷癌細胞，起到免疫治療作用。因此，“熱腫瘤”往往對ICIs更敏感。
• 但對於“冷腫瘤”來說，免疫細胞很難識別並殺傷，免疫檢查點抑製劑也就難以發揮作用。

因此，使“冷腫瘤”變身“熱腫瘤”，是提高腫瘤對免疫治療的響應率，改善治療效果的策略。其中，有效的策略是將T細胞驅動到冷腫瘤中，“點燃”冷腫瘤以提高ICI的療效，或增加免疫檢查點豐度，促進T細胞的有效地浸潤腫瘤，“助”冷腫瘤變熱。

免疫聯合ADC初現療效

ICI和ADC類藥物聯用逐漸在全球形成新的趨勢，逐漸展現出令人信服的安全性和有效性。目前，HER2/Nectin-4、Trop-2/LIV-1等多個靶點藥物已在胃腸道腫瘤（GC）、尿路上皮癌（UC）、乳腺癌（BC）和非小細胞肺癌（NSCLC）等腫瘤中開展臨床治療探索研究。

• Trop-ION-Lung02研究

Trop-ION-Lung02研究是一項探索靶向Trop-2 ADC聯合免疫檢查點抑製劑（伴或不伴化療）治療晚期NSCLC的Ib期臨床研究。

研究納入了初治、經治的晚期NSCLC患者，其中經治患者既往接受過鉑類化療或免疫治療。80%的雙聯治療隊列患者和73%的三聯治療隊列患者PD-L1 TPS≤50%。

在本次ASCO年會上更新的數據顯示：在總人群中，Dato-DXd雙聯（Trop-2靶向抗體偶聯藥物聯合帕博利珠單抗）和三聯（Trop-2靶向抗體偶聯藥物聯合帕博利珠單抗、鉑類化療）方案治療的ORR分別為38%和49%；在初治人群中的療效則更為突出，Dato-DXd雙聯和三聯方案治療的ORR分別達50%和57%。

這些療效數據進一步彰顯了Dato-DXd聯合方案在初治和經治晚期NSCLC患者中的應用潛力。

• Padcev聯合帕博利珠單抗

同樣的療效也體現在Padcev（Nectin-4靶向抗體偶聯藥物）聯合帕博利珠單抗上。

相比Padcev藥物在二線治療時ORR僅為40.6%，Padcev聯合帕博利珠單抗在一線治療時，DOR達22.1個月，ORR達68%，這些臨床數據進一步明確ICI和ADC類藥物聯用可提升PFS。當前，Padcev聯合帕博利珠單抗正在開展III期臨床研究中。

此外，臨床研究中發現ADC藥物對淋巴細胞毒性，ADC藥物和化療藥物對淋巴細胞都有毒性情況下，和PD-1單抗聯用時，仍然能激活T細胞，殺傷腫瘤的效應。

圖 ICI和ADC藥物聯用進展情況：帕博利珠單抗（K藥）和Padcev研究進展及安全性

雙抗已成抗腫瘤藥物研發熱點

雙抗是免疫治療耐藥/不應答的另一治療對策。

當前，獲批上市的CAR-T/CD3 engager（Catumaxomab）類藥物，可有效激活T細胞，全身性追蹤清除腫瘤，但僅在血液腫瘤中有效。

此外，評估三線及以上治療的複發、難治的小細胞肺癌（SCLC）臨床一期（NCT03319940）研究的靶向DLL3和CD3雙特異性抗體（DLL3 x CD3）療效數據顯示，ORR達23%，mOS為13.0個月，仍未見突破性進展，未展現出與現有單用ICI藥物或ADC藥物或ICI和ADC藥物聯用的療效。

圖 ICI和ADC藥物聯用研究現狀

近年來，PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶點已成為雙特異性抗體藥物設計的熱門靶點。

SI-B001是一款靶向EGFR/HER3的雙抗，擬用於NSCLC、結直腸癌、頭頸鱗癌、食管鱗癌及其他EGFR基因驅動型腫瘤的治療。SI-B003是一款靶向PD-(L)1/CTLA-4的雙抗。而目前這兩款雙抗都處於臨床I期試驗階段。SI-B001和SI-B003聯用，有望實現增強的協同效應，更好的殺傷腫瘤細胞。

圖 PD-1 x CTLA-4雙抗和EGFR x HER3雙抗ADC新藥進展

總結

隨著ADC類藥物和雙抗類藥物聯用拉開了免疫治療（IO）後時代的帷幕，通過ADC類藥物進行靶向化療，大規模殺傷腫瘤細胞，迅速降低腫瘤負荷，同時，通過免疫治療雙抗（PD-1 x CTLA-4）激活T細胞，全身性追蹤清除腫瘤。

未來，“核導彈”（ADC類藥物）和“鋼鐵俠”（雙抗類藥物）的聯用在IO後時代是一個必然的趨勢。

本文首發：oncology論壇

作者：sunshine

審校：唐穎