胃癌是目前全球第五大常見癌症，其病死率排名第四。中國是胃癌高發國家，據2020年中國最新數據統計，胃癌發病率和死亡率在各種惡性腫瘤中均位居第三。手術切除以及結合放化療、靶向和免疫治療的多學科診療是目前胃癌治療的主要方法。
隨著精準醫學的發展，癌症的分子靶向治療已成為胃癌的主要治療方法。人表皮生長因子受體2（HER2）是人表皮生長因子受體家族的一員，在調節正常細胞生長、腫瘤細胞的增殖和轉移中起關鍵作用。在胃癌中，HER-2表達也被認為是影響患者預後的獨立性危險因素。
2023年6月11日第13屆北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG）年會於北京盛大召開。在胃癌分會場，中國科學技術大學附屬第一醫院何義富教授分享了題為“探索與優化HER2高表達胃癌的治療”的學術報告。本次Oncology論壇整理了相關內容，以饗讀者。
德國一項多中心的Ⅱ期研究（HER-FLOT研究），共納入56例患者，新輔助治療采用4周期的FLOT聯合曲妥珠單抗治療方案，在輔助治療階段，術後進行4個周期的FLOT（氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑、多西紫杉醇）治療，隨後9個周期采用曲妥珠單抗單藥治療。結果表明，病理完全緩解率（pCR）可達21.4%，腫瘤完整切除（R0）率為92.9%，中位無病生存期（mDFS）為42.5個月，3年總生存率（OS）為82.1%。
西方側重於三藥聯合治療HER2陽性胃癌患者，但東方研究者更傾向於兩藥聯合方案。日本的一項隨機Ⅱ期研究（Trigger研究），共納入46例伴廣發淋巴結轉移的胃癌患者，隨機給予S1聯合順鉑或曲妥珠單抗治療。
結果表明，在HER2陽性胃癌患者中，采用S-1聯合曲妥珠單抗進行術前化療可獲得更好的客觀反應率，並有望獲得更好的生存結果。但次此試驗中，pCR率隻有4%，可能與胃癌分期有關。
Ⅱ/Ⅲ期PETRARCA研究評估了曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗及標準FLOT方案與FLOT方案療效，聯合方案的pCR率可達35%。但由於該研究樣本量較少，結果為陰性，因此研究僅報道Ⅱ期結果即提前關閉，未進入Ⅲ期研究。
現有的結果表明，“妥妥”聯合FLOT方案似乎更好。但在今年ASCO年會一項最新的研究中，研究目的是通過在HER2陽性可切除的胃癌和食管胃結合部癌圍手術期化療中單獨加入曲妥珠單抗或曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗，以期提高新輔助治療的主要病理反應率。
研究表明，以FLOT為主要化療方案顯示出有前景的主要病理反應率，但進一步添加帕妥珠單抗並未增加療效，反而增加了不良反應。與乳腺癌不同的是，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗起到協同增效的作用，胃癌中卻铩羽而歸，這可能是由於胃癌異質性強、耐受性弱等原因造成的。
如何在圍手術期間平衡療效與安全性，結合之前的探索，能否在曲妥珠單抗+化療的基礎上聯合免疫治療是值得探討的。一項單臂、單中心的Ⅱ期研究對其療效和安全性進行了評估，結果表明，pCR達到了31.3%。目前，免疫聯合靶向在可切除HER2陽性胃癌圍手術期的研究正在如火如荼開展，部分結果已揭示，未來期待更多數據發表，為該方案提供的實施提供證據。
KN026-202是一項單臂、開放標簽、多中心的Ⅱ期臨床研究，旨在評估KN026單藥用於經治的晚期HER2表達的胃癌患者的療效和安全性。
Ⅱ期結果顯示，ORR達56%，需要有更進一步的臨床試驗獲得更多數據。KN026（靶向HER-2雙抗）聯合KN046（抗PD-L1/CTLA-4雙抗）前期結果表明，客觀緩解率（ORR）高達71.4%，疾病控製率（DCR）為92.6%，一線免疫治療顯示出有效的治療前景。
今年ASCO報道的INTEGA研究中的兩組方案，一組為去化療方案曲妥珠單抗+納武利尤單抗+Ipilimumab，另一組是化療方案曲妥珠單抗+納武利尤單抗+FOLFOX。
隨著隨訪時間的增加（中位隨訪時間為18.8個月），化療組的中位OS為21.8個月，而去化療組為23.2個月，療效較好。
KEYNOTE-811研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療一線治療HER-2陽性不可切除或轉移性胃癌/胃食管交界處腺癌的療效和安全性。
結果顯示，ORR提升至74.4%。基於該研究結果，2021年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療用於HER-2陽性晚期胃癌的一線治療。
國內一項真實世界的回顧性研究顯示，卡瑞利珠單抗+曲妥珠單抗+化療作為HER2陽性晚期胃癌患者一線治療的中位PFS為11.3個月，而曲妥珠單抗+化療組為9個月，中位OS為18.4個月 vs 13.2個月。
2018年ESMO首次報道了Zanidatamab治療HER2+胃癌患者的療效，今年ASCO更新了入組信息，中位隨訪時間為21.5個月，ORR高達79%。基於此，Zanidatamab正在開展全球的Ⅲ期法研究（HERIZON-GEA-01）。該研究的中國leading PI是沈琳教授，期待其最終的結果。
對於KEYNOTE-811等研究的成功，何教授認為主要是基於以下幾點：
-
胃癌中HER2的表達與免疫治療相關基因的表達水平相關，HER2高表達的腫瘤與CTLA-4、LAG-3、CD274、PDCD1、TIGIT和PDCD1LG2的表達顯著降低相關
-
在HER2陽性胃癌耗竭T細胞的評分顯著高於HER2陰性胃癌，揭示HER2陽性腫瘤具有相對活躍的免疫微環境
-
化療藥物治療可以增加腫瘤抗原，改善冷腫瘤的狀態，與免疫檢查點抑製劑具有良好的協同作用
新一代ADC藥物具有雙重抗腫瘤機製。ADC藥物的作用機製是通過具有高內吞活性的抗體靶向識別，將毒素分子帶入腫瘤細胞內，再利用毒素分子特異性殺傷腫瘤細胞。同時ADC藥物一般采用可裂解的連接子，在胞內更高效的釋放毒的同時也可以通過旁觀者效應實現對臨近腫瘤細胞的殺傷，增強ADC藥物的治療效果。
新一代ADC藥物結構全麵優化，臨床療效獲得提升。DESTINY GASTRIC01是一項隨機的臨床Ⅱ期研究，T-DXd（DS-8201）用於接受兩線或多線治療後出現疾病進展的HER2+胃癌患者，ORR達51.3%，mOS為12.5個月。
國產藥物RC48用於三線及以上HER2+胃癌患者的Ⅱ期研究表明，ORR達24.8%。基於RC48研究結果，2023年CSCO更新了HER2+胃癌的三線靶向治療方案，將維迪西妥單抗由Ⅱ級推薦前移至Ⅰ級推薦。
ADC藥物如何向前線推薦，如何使用聯合方案，是值得探索的。ADC藥物從後線向一線、二線推進時，可供選擇的方案較多，但向前線推進時是否存在合適的marker是至關重要的。
今年ASCO會議報道了一項籃子研究HERALD/EPOC1806，研究納入了經ctDNA測序確認HER2擴增的泛實體瘤患者給予T-DXd治療，其中包括2例胃癌患者，1例患者實現緩解。
隨著HER2陽性胃癌患者治療藥物不斷湧現，HER2陽性胃癌患者治療方案也將不斷更新。同類藥物由於機製輕微差異， 臨床療效可能不同。新一代ADC藥物從機製上可以克服曲妥珠單抗耐藥問題，未來聯合治療值得進一步探索。
