剛剛結束的第59屆美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會以及第28屆歐洲血液學會(EHA)年會上，來自羅特西普的COMMANDS研究結果以重磅之姿呈現，繼BELIEVE研究證實β-地中海貧血患者獲益於羅特西普治療後，再次證實較低危骨髓增生異常腫瘤(即，骨髓增生異常綜合征，簡稱MDS)患者亦可獲益於羅特西普一線治療，使得治療需求一直未能得到滿足的較低危MDS患者有了新的治療選擇。記者特別采訪了浙江大學附屬第一醫院血液科執行主任佟紅豔教授，請她詳細介紹COMMANDS研究以及該研究展示出的羅特西普一線治療較低危MDS的優勢，同時分析了羅特西普對未來臨床實踐可能產生的影響。
橫空出世 填補未滿足的臨床需求
MDS是造血幹細胞的克隆性疾病。中國MDS的發病率約為1.5/10萬[1]，其中77%[2，3]屬於較低危類型。佟紅豔教授表示，較低危MDS患者的主要臨床表現是慢性貧血，輸血依賴是這類患者麵臨的最嚴峻問題，因為相較於非輸血依賴患者，其合並症(心血管事件、呼吸困難、感染等)發生率更高，死亡風險增加超過50%，心血管疾病是主要死亡原因[4-7]。
較低危MDS患者的治療目標[8-10]是減少輸血依賴，提升生活質量，改善生存並延遲向急性髓係白血病轉化。紅細胞生成刺激劑(ESA)是目前較為公認的治療較低危MDS貧血的標準一線藥物，但其療效和持續時間有限，僅三分之一患者存在治療應答，且中位應答持續時間僅6-18個月[11-13]。
佟紅豔教授認為，ESA治療無效患者的進一步治療選擇極為有限，長期輸血並祛鐵治療雖然可部分解決這一難題，但血源緊張導致無法按需輸血，輸血增加感染風險等問題導致患者依從性差，這些無法徹底解決的問題，導致貧血糾正不理想，進而嚴重影響患者生活質量與預後[10，14]，因此亟需更有效且療效更持久的治療藥物以改善目前窘境。羅特西普的問世以及COMMANDS研究結果[15，16]的公布，無疑為較低危MDS患者的貧血治療提供了新的武器。
COMMANDS研究證實羅特西普高效持久，普適安全
COMMANDS研究是一項開放標簽、隨機III期研究，納入的是輸血依賴且未接受過ESA治療的IRSS-R定義的極低危、低危及中危MDS患者，旨在比較羅特西普和ESA促紅素治療的療效和安全性。研究的主要終點是前24周內，擺脫紅細胞輸注(RBC-TI)≥12周同時平均血紅蛋白(Hb)增加≥1.5 g/dL的患者比例;關鍵次要終點包括前24周內獲得血液學改善-紅係應答(HI-E)≥8周、RBC-TI 24周和RBC-TI≥12周的患者比例。
減少輸血依賴，提升血紅蛋白，療效有力
COMMANDS研究[15]中羅特西普組可評估患者147例，促紅素組可評估患者154例，中位治療持續時間分別為41.6周和27周。治療的前24周內，羅特西普和促紅素組分別有86例(58.5%)和48例(31.2%)患者達到主要終點，即RBC-TI≥12周同時平均Hb增加≥1.5g/dL(P<0.0001)。
佟紅豔教授對這一結果給予了高度肯定，因為羅特西普治療組減少輸血依賴且平均Hb增加≥1.5g/dL的患者比例幾乎是促紅素組的2倍，充分體現了羅特西普治療較低危MDS貧血的良好療效。更難能可貴的是，COMMANDS研究[15]的主要終點為複合終點，Hb增加≥1.5g/dL這一標準使得RBC-TI≥12周的結果更為客觀，顯著增加了可信度，因為血紅蛋白水平能更可靠的實時反映治療結果，而輸血依賴則受較多客觀因素影響，如個體對貧血耐受性、輸血可及性等。
擺脫輸血依賴，改善紅係反應，療效持久
COMMANDS研究[15]的次要終點分析顯示，羅特西普和促紅素組前24周內RBC-TI 24周的患者分別為70例(47.6%)和45例(29.2%)(P = 0.0006)，RBC-TI≥12周的患者分別為98例(66.7%)和71例(46.1%)(P = 0.0002)，HI-E ≥ 8周的患者分別為109例(74.1%)和79 例(51.3%)(P< 0.0001)，尤其突出的是羅特西普組RBC-TI≥12周患者的中位應答持續時間為126.6周，而促紅素組僅為77周。
佟紅豔教授說，II期PACE-MDS研究[17]就已發現，羅特西普能夠有效治療較低危MDS的貧血，而COMMANDS研究則進一步證實，不但更多的較低危MDS貧血患者可以獲益於羅特西普治療，而且中位治療應答持續時間長達2年半，遠遠超過了目前標準一線治療促紅素的中位應答持續時間的1年半，這對於減輕輸血帶來的各種負擔，持續改善患者生活質量具有非常積極的意義。
無論突變類型，羅特西普獲益可能性更高
COMMANDS研究[15，16]的進一步分析還顯示，無論基線促紅素水平、基線輸血負荷大小，羅特西普治療均有更高獲益可能。且對於SF3B1、ASXL1、TET2、DNMT3A等常見的MDS基因突變，羅特西普治療結果均優於促紅素，臨床獲益的可能性更高。
佟紅豔教授表示，繼MEDALIST研究[18]證實伴環狀鐵粒幼紅細胞的MDS(MDS-RS)患者獲益於羅特西普治療後，COMMANDS研究[15，16]更進一步證實，較低危MDS接受羅特西普治療的獲益優於促紅素，包括臨床相關亞組。這是一個令人鼓舞的結果，意味著羅特西普的適用人群非常廣泛，能使更多較低危MDS貧血患者獲益，提升生活質量，改善預後。
安全性良好，與既往一致
截至COMMANDS研究數據分析時，羅特西普中位治療持續時間41.6周，未出現新的安全性信號，臨床相關各亞組顯示出一致的安全性特征。羅特西普和促紅素治療組的貧血、血小板減少和中性粒細胞減少發生率分別為9.6%(17)和9.7%(17)、6.2%(11)和1.7%(3)、5.1%(9)和7.4%(13)，疲勞、腹瀉和外周水腫發生率分別為14.6%(26)和6.8%(12)、14.6%(26)和11.4%(20)、12.9%(23)和6.8%(12)。
佟紅豔教授認為，藥物評價應包括兩方麵內容，第一是療效，第二是安全性與耐受性。COMMANDS研究[15，16]不但顯示了羅特西普的良好療效，同時也再次驗證了既往研究中體現出來的良好安全性，不良事件發生率與促紅素持平，未出現新的安全性事件。臨床實踐中羅特西普相關不良事件發生率與臨床研究中類似，且均能較好處理。
改變臨床實踐，期待惠及更多患者
佟紅豔教授對未來羅特西普適用範圍的擴展報以極大信心，她認為COMMANDS研究最重要的意義在於通過羅特西普與促紅素頭對頭研究，明確了羅特西普治療較低危MDS貧血顯著優於促紅素，為羅特西普進入一線治療提供了有力證據，為臨床實踐增添了信心，羅特西普有望以其更有效、更持久的療效和良好的安全性改變現有標準治療。
目前，羅特西普的補充生物製品許可申請正在接受美國食品藥品監督管理局的優先審評，用於治療可能需要紅細胞輸注且未接受過ESA治療的極低危至中危MDS成人患者的貧血。目前羅特西普在中國獲批的適應症是β-地中海貧血，期待能早日在中國獲批治療較低危MDS的適應證，造福中國患者。
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