在2023年度的ASCO會議報道中，廣東肺癌研究所的吳一龍教授團隊公布了一項最新研究：一線 Zorifertinib(AZD3759)與吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR-突變型（EGFRm+）非小細胞肺癌（NSCLC）伴中樞神經係統（CNS）轉移的隨機3期試驗。

該臨床研究填補了中樞神經係統轉移性EGFR-突變型非小細胞肺癌靶向治療領域的空白，為該領域患者的治療帶來了殷切的希望。

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腦轉移一度成為NSCLC患者治療難題

肺癌目前仍然是病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占85%以上 ^[1] 。中樞神經係統轉移是EGFRm+非小細胞肺癌患者的常見轉移部位，也是EGFRm+晚期非小細胞肺癌的主要治療難題，大約30%～60%的患者會在不同階段出現中樞神經係統轉移。晚期患者初診時約四分之一已存在中樞神經係統轉移，約一半的患者在3年病程中會發生中樞神經係統轉移。

然而，絕大多數EGFR-TKI藥物都為難以通過血腦屏障，顱內的藥物濃度非常有限，所以無法有效控製顱內轉移病灶。由於缺乏有效療法，疾病進展快且預後差，治療選擇少，患者生存期短，生活質量較低。

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新一代EGFR-TKI藥物成功 KO 一代肺癌神藥

Zorifertinib是專為治療伴中樞神經係統轉移的EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌患者設計的新一代EGFR-TKI藥物，其具備強效的血腦屏障穿透能力，可以100%透過血腦屏障，在腦脊液、腦組織中可達到與血漿中相近的藥物濃度。

本次入選ASCO會議的Ⅲ期研究是首個開放標簽、多中心、隨機對照試驗，旨在對比Zorifertinib與第一代EGFR TKIs治療EGFRm+ (L858R和/或外顯子19Del) NSCLC合並中樞神經係統轉移患者的療效和安全性。

試驗共有439名患者參加，所有成年患者以1:1的比例隨機接受Zorifertinib(200 mg，BID)或第一代EGFR TKIs(對照組，吉非替尼250 mg/厄洛替尼150 mg，QD)治療。主要終點是無進展生存期(PFS)。

（1）整體抗腫瘤效果：

Zorifertinib組的中位PFS明顯優於對照組，疾病進展或死亡風險降低28%（9.6個月[95% CI 8.2-9.7] vs. 6.9個月[95% CI 6.3-8.0]；HR 0.719，95% CI 0.580-0.893；P=0.0024）。客觀緩解率（ORR）在佐利替尼組為68.6%，在對照組為58.4%（P=0.027）。佐利替尼組的中位緩解持續時間（DoR）有延長的趨勢（8.2個月 vs. 6.8個月；P=0.0997）。總生存期數據尚不成熟。

圖1：研究主要終點（PFS）數據

圖 2 ： 研究客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）數據

（2）顱內病灶控製情況：

無論是由研究者還是盲態獨立中心（BICR）評估，或無論評估標準采用實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）還是神經腫瘤-腦轉移緩解評估標準（RANO-BM），Zorifertinib組的腦轉移 PFS、ORR和DoR均優於對照組。

圖3：顱內主要終點（PFS）數據

圖 4 ：顱內 客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）數據

（3）安全性角度：

兩組之間任何級別治療相關不良事件(TRAEs)的發生率相似(97.7% vs 94.0%)。其中3級TRAEs發生率分別為65.9% (Zorifertinib)和18.3%(對照組)，主要TRAEs包括皮膚和皮下組織類疾病、胃腸道反應和肝功能異常，並沒有出現新的不良安全事件。

吳一龍教授指出，新一代藥物Zorifertinib的出現，為腦轉移性非小細胞肺癌患者的治療問題提供了新的可能。

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AZD3759 既往I期和II期臨床研究顯示抗腫瘤療效佳

Zorifertinib在I期和II期臨床研究中均顯示出良好的全身和顱內抗腫瘤活性。

I期臨床試驗BLOOM研究結果證實：顱內ORR可達83%，顱外ORR可達72%。在既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉移患者中，ORR可達到28%，疾病控製率（DCR）可達到78%。

II期TRUMP試驗數據：所有患者都有腺癌和腦轉移。在200mg劑量組（200mg 一天兩次），患者的ORR為80%，中位PFS為15.8個月，DCR為93.3%。

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小結

AZD3759-003（EVEEST）是第一項隨機、對照、開放標簽的跨國研究，專門針對EGFRm+NSCLC和中樞神經係統轉移患者未滿足的醫療需求而設計；

與第一代EGFR-TKls相比，一線Zorifertinib表現出優越的全身和顱內抗腫瘤療效，顯著延長了整體和顱內PFS；

Zorifertinib對PFS的獲益在所有分析的亞組中都是一致的，包括攜帶EGFR L858R突變的患者和顱內腫瘤負荷較高的患者；

Zorifertinib的安全性符合預期（最常見的是皮疹、腹瀉和肝功能異常），可以控製；沒有發現新的安全信號；

Zorifertinib為EGFRm+ NSCLC和中樞神經係統轉移患者提供了一種新的、經過充分驗證的一線選擇。

參考文獻

[1] Siwei Zhang, Kexin Sun, Rongshou Zheng et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015. Journal of the National Cancer Center 2021;1:2-11

本文首發：oncology論壇

作者：韓雪靜

審校：唐穎