結直腸癌（CRC）是全球範圍內最常見的惡性腫瘤之一。近年來，科學家們在結直腸癌轉化研究中不斷探索，在藥物開發、免疫治療、基因組學、腸道菌群等多個方麵取得了一係列的突破，有望為患者提供更加有效和個體化的治療方案，帶來更好的臨床結果和生活質量。
2023年6月8日的北京消化腫瘤高峰論壇CGOG會議上，來自北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科的王晰程教授結合ASCO2023會議發布的最新進展，與國內同行們分享了“結直腸癌轉化研究ASCO速遞”方麵的最新觀點。他從抗HER2治療、Neo RAS研究、FAP相關纖維瘤、免疫相關腸炎的治療等四個方麵進行了精彩講述，重點介紹了DESTINY-PanTumor02研究中ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）在HER2陽性的泛瘤種中取得獲益的可喜結果。
DESTINY-PanTumor02研究帶來ADC藥物德曲妥珠單抗的抗HER2治療新進展！
HER2過表達與多種腫瘤的不良預後相關，已成為包括乳腺癌、胃癌在內的多個實體瘤有效的治療靶點。CRC中也有部分患者存在HER2過表達，尤其是在RAS和BRAF野生型轉移性結直腸癌（mCRC)中。王教授首先介紹了本次ASCO大會上發表的關於靶向HER2的ADC藥物T-DXd的DESTINY-CRC02研究和DESTINY-PanTumor02研究。
DESTINY-CRC02是一項全球性的隨機、多中心II期臨床試驗，在經標準化療治療後進展的HER2過表達的（BRAF野生型，RAS野生型或突變型）局部晚期、不可切除或轉移性結直腸癌患者中，評價T-DXd的兩種劑量(5.4 /6.4 mg/kg)的療效和安全性。研究的主要終點是客觀緩解率（ORR），次要終點包括緩解持續時間（DoR）、疾病控製率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、安全性等。
DESTINY-CRC02 的初步研究結果支持以5.4mg/kg作為德曲妥珠單抗治療HER2陽性轉移性結直腸癌患者的最佳劑量，並且該低劑量安全性更優。此外，該劑量對於HER2 2+患者也有效，盡管3+患者療效優於2+。
令人鼓舞的是，既往普遍認為由於RAS基因在HER2基因的下遊，所以從理論上來說，僅僅抑製HER2基因而不抑製RAS基因是不能取得理想療效的。但該研究帶來了不同發現：盡管野生型的反應率更高，T-DXd仍對部分RAS突變型患者有效。此外，對於既往抗HER2治療耐藥患者部分也顯示出療效。
DESTINY-PanTumor02 是一項全球性的多中心多隊列的 II 期臨床試驗，用於在多種既往經治的HER2陽性惡性腫瘤（包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他腫瘤）中評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）的療效和安全性。研究的主要終點是ORR，次要終點包括 DoR、PFS、OS、安全性等。結果顯示，T-DXd在DESTINY-PanTumor02 II期試驗總人群中顯示出37.1%的ORR，DoR有超過40%的病例超過一年，而且研究還顯示T-DXd對婦科腫瘤體現了良好的效果。
王晰程教授點評：
5.4mg/kg 的T-DXd在結直腸癌及其他實體瘤中具有良好的療效及安全性，並且結直腸癌中HER2表達強度與療效成正相關。此外，腸癌下遊的RAS突變及部分低表達HER2的實體瘤仍能從T-DXd中獲益。
未來，結直腸癌中抗HER2治療的前移、泛瘤種中抗HER2的ADC與免疫治療聯合應用以及液體活檢HER2拷貝數變異（CNV）對療效的預測和繼發耐藥機製的探索將持續突破。
本節內容中，王教授介紹了日本的GOZILA研究中NeoRAS野生型轉移性結直腸癌的進展。
“Neo RAS”，指的是RAS突變型MT的轉移性結直腸在治療後轉變成RAS野生型WT。由於RAS基因突變在結直腸癌的耐藥中起著重要作用，NeoRAS通過檢測腫瘤組織中RAS基因突變狀態的改變，可以為結直腸癌患者的可用藥增加一個選項，使得原本對EGFR抑製劑不敏感的人群能夠從該藥中獲益。
GOZILA研究中，478名初步診斷為RAS突變mCRC並接受係統治療的患者被納入研究，治療前進行ctDNA檢測。根據cDNA結果確認患者屬於NeoRAS WT或RAS MT。該研究將NeoRAS WT定義為在血漿中經液體活檢未檢測到RAS突變，並且在血漿中檢測到至少一個體細胞改變，從而排除因腫瘤DNA脫落不足而未檢測到RAS突變。
最終，研究者們從478名患者中僅找到不足10%符合條件的病例。這42例患者中，僅有6例在後期接受了EGFR抑製劑治療，並且都未體現出明顯療效。研究僅發現，肝髒和淋巴結轉移及RAS突變（除KRAS外顯子2）是與NeoRAS 野生型mCRC發展相關的重要因素。
王晰程教授點評：
ASCO大會點評嘉賓提出的幾個關於NeoRAS的問題：首先，目前NeoRAS缺乏標準化的定義，此外，如何確定NeoRAS或僅僅腫瘤DNA脫落不足導致檢測陰性仍然是目前最大的困擾。如果NeoRAS想用於臨床研究外，建議進行組織活檢確定是否是真的NeoRAS，再行後續臨床實踐的應用。
本土研究聚焦罕見遺傳息肉病FAP，法米替尼在纖維瘤中展示出治療療效
家族性腺瘤性息肉病（FAP）在腸癌中僅占1%，這其中僅有15%會出現侵襲性纖維瘤，對通常藥物治療不敏感，是FAP的第二大死亡原因，目前治療方案非常有限。王晰程教授分享了團隊用法米替尼治療FAP相關侵襲性纖維瘤的研究。
研究是一項單中心、前瞻、單臂研究，共納了11例患者，目前客觀有效率達45%，且安全性良好，其中3例藥物的持續時間已達一年以上。該研究在2023年ASCO大會入選壁報討論環節，並獲得與會專家高度評價。
糞便移植“神速”治療免疫相關腸炎，或為腫瘤免疫治療保駕護航
免疫治療給癌症帶來新選擇的同時，也帶來一係列免疫相關不良反應，免疫相關性腸炎就是其中一個。指南推薦一線用激素治療，療效不佳推薦使用英夫利西單抗、維多珠單抗等生物製劑。但這些藥物的使用不僅增加了繼發感染，並且會形成激素依賴，為臨床診治帶來了困難。
王教授提到本次ASCO大會報告了一項關於糞便移植治療免疫相關性腸炎的研究，研究選擇放棄激素等其他藥物，僅采用糞便移植進行治療，該研究的治療方案基於Nature Medicine報道的兩個病例，報道中提到免疫相關腸炎嚐試其他治療無效，而兩次糞便移植後腸黏膜情況就得到了很快的恢複。
ASCO報道的這項研究納入了8個泛瘤種患者，均確診2級以上免疫相關腸炎。42天出現免相關性腸炎，經確診後進行糞菌移植，令人驚喜的是，6例患者在糞菌移植後2-3天就出現顯著狀況改善。這為糞便移植能否成為免疫相關腸炎的一線治療提供了有希望的研究方向。
對進行免疫治療的患者采取預防性糞菌移植或許可以防止免疫相關腸炎的發生，提前為免疫治療鋪平道路。
本次報告，王晰程教授從抗HER2治療、Neo RAS研究、FAP相關纖維瘤、免疫相關腸炎治療四個方介紹了結直腸癌轉化研究進展。
王晰程
副教授，主任醫師
北京大學腫瘤醫院消化內科
CSCO青年專家委員會 委員
中國抗癌協會大腸癌專委會 內科學組/遺傳學組委員
北京癌症防治學會 結直腸癌專委會 黨委
《Annals of Oncology》中文版 編委
