子宮內膜癌作為一種女性常見的婦科腫瘤，發病率和死亡率鈞在逐年上升，70%為早期，通過手術可治愈；雖然早期5年相對生存率較高，但如果患者就診時已處於晚期，或初次治療後出現複發轉移，五年生存率不超過25％，另外，複發後的治療選擇十分有限。
2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會在6月2日-6月6日（美國東部時間）於芝加哥盛大召開。由複旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科副主任王華英教授牽頭的一項關於“卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期或複發性子宮內膜癌症患者”(摘要號：5516)的單臂Ⅱ期試驗入選口頭報告。該研究報告為晚期/複發性子宮內膜癌患者為數不多的治療方案中添加了濃墨重彩的一筆。
國家衛健委百姓健康電視頻道（CHTV）聯合醫學論壇網特邀王華英教授圍繞研究的精華、亮點進行解讀。
本次入選ASCO大會口頭報告的研究為一項開放標簽、單臂、II期試驗，主要探索卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療晚期或複發性子宮內膜癌症患者的抗腫瘤活性及安全性。
研究采用了兩階段設計，對經過至少一次係統治療後進展的晚期或複發性子宮內膜癌患者，使用卡瑞利珠單抗（200mg，靜脈注射，每兩周一次）和阿帕替尼（250 mg，口服，每天一次）進行治療，每四周為一周期，直到疾病進展或出現無法耐受的毒性。
主要終點是符合實體瘤療效評估標準（RECIST）1.1版的客觀緩解率（ORR）。其他評估的終點是疾病控製率(DCR)、反應時間(RT)、反應持續時間(DOR)、治療失敗時間(TTF)、無進展生存率(PFS)、總生存率(OS)和治療相關不良事件(TRAEs)。
36名患者（中位年齡：60歲）被納入研究。數據截止日期至2022年12月31日，中位隨訪時間為13.9個月。36例患者均可評價療效，確診ORR為44.4%（95%CI:27.9%，61.9%），符合疾病控製率為88.9%（95%CI:73.9%，96.9%），其中2例完全緩解(CR)，14例部分緩解(PR)，16例病情穩定(SD)。中位無進展生存期為6.4個月（95%CI：5.2，13.0）。
3級或以上的治療相關不良事件發生在19名（52.8%）患者中，其中最常見的是γ-穀氨酰轉移酶升高（8[22.2%]）、高血糖（4[11.1%]），高血壓（4[11.2%]）和直接膽紅素升高（4[11.3%]）。6例（16.7%）患者出現反應性皮膚毛細血管內皮細胞增殖，均為1級或2級。未發生與治療相關的死亡。
王華英教授表示，子宮內膜癌的分子分型已經廣泛應用於臨床，與此同時，關於子宮內膜癌的分子分型已於2021年寫入了多個診療指南中。
傳統的子宮內膜癌風險分層（是否高危）和治療的選擇主要依賴於組織病理學檢查，由於組織學分型和分級誌堅存在交叉重疊，有時並不能完全滿足臨床對於預測患者預後和精準治療的需求。而分子分型是從“基因”層麵了解腫瘤的發生、發展，更好的反應子宮內膜癌發病機製、指導治療的選擇以及預後的判斷。
2015 年歐洲學者基於PORTEC-3 隊列的回顧性分析，依據關鍵分子特征建立了高危子宮內膜癌的簡化分型體係，分別是POLE超突變型、錯配修複蛋白缺陷型（dMMR型）、TP53突變型和無特異性分子改變型。依靠分子分型可以有效預測患者的預後，並有利於指導患者術後的輔助治療。
例如，伴有POLE超突變型的早期子宮內膜癌患者，可認為其預後較好，術後可以免於放療和化療，而對於TP53突變型的轉移性晚期患者，建議積極輔助治療。
研究顯示免疫治療單藥在基於分子標記物指導的子宮內膜癌二線治療中顯示了抗腫瘤活性，然而複發性子宮內膜癌中MSI-H或dMMR型患者約占13％～30％。2021年，FDA基於KEYNOTE-775研究數據，批準帕博利珠單抗聯合侖伐替尼用於接受過全身治療且不適合根治性手術或放療的晚期非MSI-H或dMMR的子宮內膜癌患者，為晚期或複發性子宮內膜癌患者提供了新的治療策略和方向。基於臨床前和臨床研究數據，卡瑞利珠單抗（抗PD-1抗體）聯合阿帕替尼（選擇性VEGFR2抑製劑）在多種實體瘤中具有抗腫瘤療效。因此該研究旨在評估卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼作為晚期或複發性子宮內膜癌二線或以上治療的療效和安全性。
雖然本研究入組時並未根據分子分型和免疫標誌物分組，但是在結果的分層分析時加入了相關的研究結果。
免疫檢驗點抑製劑聯合靶向治療是另一熱點方向。目前已有PARP抑製劑聯合免疫檢驗點抑製劑用於治療晚期、複發子宮內膜癌的臨床試驗進行（NCT02912572、NCT03572478、NCT03951415等）。基於患者的分子分型及特定分子特征譜建立個性化的免疫靶向治療方案將是未來的重要研究方向，但仍需要更多的臨床研究數據積累及相關機製探索。
免疫治療+化療顯著改善MSI-H/dMMR患者預後
王華英教授認為，目前，紫杉醇聯合卡鉑的化療是晚期和轉移性子宮內膜癌患者的一線治療方案。一旦出現複發，並且複發時間間隔至少6個月以上的患者，推薦化療為主。
2023年美國婦腫瘤學會（SGO）婦女腫瘤年會上，兩項子宮內膜癌領域備受關注的臨床III期隨機對照研究（RCT）——NRG-GY018和RUBY研究雙雙公布結果：在傳統含鉑化療的基礎上，加用PD-1抑製劑作為局部晚期、轉移性或複發性子宮內膜癌的一線治療方案，可較含鉑化療顯著改善患者預後！
兩項研究結果的正式論文，還同步登上了大名鼎鼎的《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)，標誌著免疫+化療方案將很快成為子宮內膜癌係統性治療的一線治療新標準，而且能從治療中獲益的患者，不限於MSI-H/dMMR這類免疫治療的優勢人群。
2023年3月，第54屆美國婦科腫瘤協會婦科年會公布了2項重磅研究結果，分別是NRG-GY018和RUBY研究，這2項研究取得的成功，標誌著免疫治療在晚期子宮內膜癌一線聯合化療中邁出了重要的一步。研究結果顯示複發轉移一線的全人群（不論是否有免疫治療標誌物）鈞可從免疫聯合化療中獲益，並且在dMMR/MSI-H患者中獲得了更顯著的生存獲益。
2022年我國新發子宮內膜癌患者為81,964例，死亡病例大於1.6萬人，現行的子宮內膜癌的治療規範是以手術為主的綜合治療，晚期複發轉移患者一線首選化療，二線可選化療或靶向免疫治療，而本次研究結果和上述研究報道，均為晚期複發子宮內膜癌治療多了一個治療選擇，且為更進一步延長生存時間帶來新的希望。
子宮內膜癌治療根據患者的病理類型、轉移情況以及自身狀況等因素往往具有不同的治療方案，包括標準手術治療，術後補充放療、化療以及激素治療等。其中化療藥物大多以鉑類為基礎，但耐藥性致使治療失敗率升高。為提高轉移性及複發性子宮內膜癌患者的生活質量及生存期，靶向治療被緊密關注。隨著免疫治療聯合靶向治療的研究不斷發展，以及基於分子分型的靶向治療的提出，轉移性及複發性子宮內膜癌的治療療效有望得到進一步提升，以求更快實現精準醫療目標。
王華英教授
複旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科副主任 博導
上海市疾控中心婦瘤防治專業委員會副主委兼秘書
上海市醫學會婦科腫瘤委員會委員兼子宮內膜癌學組副組長
上海醫學會婦科腫瘤專委會委員
上海市醫師協會婦科腫瘤專委會委員
上海市女醫師協會理事
《中國癌症雜誌》常委
