免疫治療是近年來抗腫瘤治療的重要手段。然而，免疫治療不良反應可以在全身各種器官發生，且出現時間不一，臨床上難以預測和有效管理。新版指南的推出給免疫治療不良反應的管理提供了規範和方向。
2023年4月21-22日，一年一度的中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南大會在廣州召開。來自山東第一醫科大學第一附屬醫院的王俊教授在會議上就《2023 CSCO免疫檢查點抑製劑相關的毒性管理指南》的更新進行解讀。
國家衛生健康委百姓健康電視頻道、醫學論壇網
在會後邀請王俊教授對免疫治療臨床應用問題進行解答。
針對特殊人群的篩查，主要針對既往沒有納入臨床試驗中的患者人群，例如新增了結核感染腫瘤患者篩查。對既往已確診的結核患者，不建議行免疫治療；免疫治療後確診的結核患者，要暫停免疫治療，嚴格按照相關指南進行抗結核治療，達到治愈後再考慮是否重啟免疫治療。
除此之外，指南針對其他特殊人群篩查也做了推薦，例如胸腺瘤、兒童和青少年患者、同步應用大劑量糖皮質激素或抗生素患者。
皮膚毒性的更新聚焦在斑丘疹/皮疹以及大皰性皮炎/SJS/TEN方麵，對於斑丘疹/皮疹＞30%體表麵積（BSA）的患者，II級以上的治療推薦中增加了糖皮質激素抵抗時可考慮應用英夫利西單抗、托珠單抗治療。
易摩擦部位可用紗布或創可貼保護；如有出血，可采取壓迫止血的手法；如果出血難以控製，采取激光和外科處理；對於並發感染者，給予抗感染治療。
I級推薦中強調，如果出現急性嚴重症狀並擔心垂體占位效應，可予甲潑尼龍/潑尼鬆，1-2mg/(kg·d)，症狀消失後迅速降至生理替代劑量。
II級推薦中強調，針對繼發性腎上腺功能不全或中樞性甲狀腺功能減退，應給予皮質類固醇/甲狀腺素替代治療。
ICIs相關性肝毒性主要分為肝細胞型、膽管炎型和混合型三種類型。
II級推薦中強調，如麥考酚酯效果仍不佳，應考慮聯合免疫抑製治療，如托珠單抗、他克莫司、硫唑嘌呤、環抱素或抗胸腺細胞球蛋白（ATG )等。
即使G1患者，如果患者症狀持續較長時間，仍要考慮腸鏡檢查。
在激素治療無效的情況下，48-72小時後，可采取英夫利西單抗或維多珠單抗；如果降低至G1，腸鏡檢查和組織學檢查炎症明顯消退（可檢查類鈣衛蛋白），可在繼續使用免疫抑製劑的基礎上考慮重啟免疫治療。
肺毒性在臨床上非常常見，指南更新主要強調了激素抵抗型患者使用托珠單抗或英夫利西單抗的推薦，對三級以上患者有很好的療效。
周圍神經病變強調較低劑量激素的應用；自主神經病變強調更高劑量的衝擊性治療；需要多學科會診。
血液毒性總體發生率不到1%，鑒別是其難點；最常見的血液毒性包括溶血性貧血和免疫性血小板減少症（ITP）；今年新增了獲得性血栓性血小板紫癜（TTP）和溶血性尿毒症綜合征（HUG）的管理推薦，強調了多學科會診，尤其是血液科的參與。
免疫治療相關的心髒毒性相對凶險，約20%-30%致死性毒性事件來源於心髒。心血管毒性不僅僅是心髒損傷，也包括其他心血管毒性。指南強調了“把心髒毒性改為心血管毒性”，同時強調了無症狀心肌炎的定義：ICIs用藥後MB、CK-MB、CK 超過正常值上限2.5倍，同時肌鈣蛋白明顯高於基線水平，但無任何心血管症狀、ECG 或UCG 改變，並且排除了其他原因導致的酶譜升高。
心髒毒性症狀包括心電圖改變、心髒彩超改變、以及患者其他症狀。
指南建議增加心血管專科/腫瘤心髒病團隊會診
。建議采取主動監測策略監測心髒毒性，包括用藥前基線評估和用藥後監測。傳統路徑心肌炎的診斷率僅為0.17%，而采取主動監測策略心肌炎的診斷率達到2.83%。
確診為重症心肌炎的患者，應盡早接受衝擊劑量甲潑尼龍500-1000mg/d，24小時無效需聯合其他免疫抑製劑，包括丙種球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）、英夫利西單抗、嗎替麥考酚酯等。
心髒毒性患者症狀的恢複過程，以及肌鈣蛋白降低至正常水平需要的時間較長，且激素的使用時間更長；心髒毒性的管理需要更多耐心。
免疫相關的耳毒性，非常少見，屬於神經性耳毒性，需要及時邀請耳鼻喉科專家會診，定期檢查並評估聽力動態變化；在排除其他原因導致的聽力損傷後，應及時給予糖皮質激素治療，後期也可考慮應用其他免疫檢查點抑製劑。
膀胱毒性，臨床上非常少見，實際上是無菌性膀胱炎。患者可能出現尿路刺激症狀，可能伴有血尿或排尿進行性困難，推薦泌尿外科會診，進行尿常規、尿培養以及尿液細胞學檢查，主要目的是排除感染性因素以及腫瘤的直接侵犯。
由於免疫相關的症狀和體征往往不具特異性，存在某一irAE對應多個症狀，以及多個irAE出現相同症狀的情況，因此指南新增加了基於症狀的早期識別內容，這對於提升基層人員以及其他學科醫務人員的認知及鑒別能力非常重要。
指南新增了重症及難治性毒性的管理，更多的是針對具體髒器組織損傷管理內容的補充。
針對免疫檢查點抑製劑的管理還需要更多前瞻性研究，指南也缺乏多學科專家的參與，期待在將來的指南更新過程中能夠進行深層次的改進。
在接受國家衛生健康委百姓健康電視頻道（CHTV）的采訪時，王俊教授提到：“免疫檢查點抑製劑相關的毒性難點在於無法預測，因此，在治療前對患者進行精準篩查和預判至關重要”
，主要包括三個方麵：
首先，應對腫瘤患者進行基礎檢查和檢驗，例如胸部CT、肝髒的B超、血常規、肝腎功能、電解質等基線檢查。
第二，針對免疫治療的常見不良事件，給予基線檢查，例如皮膚查體、甲狀腺功能檢查、血糖測定等，出現異常情況，才可能懷疑是免疫治療出現的問題。
第三，針對特殊人群，要做更精準全麵的檢查，例如患者有心梗以及冠狀動脈搭橋的病史，推薦做冠狀動脈的基線檢查、動態心電圖和心髒超聲，因為免疫治療可能造成心肌損傷，也可能造成心包、血管、瓣膜或心髒傳導係統損傷。對於免疫性肺炎以及肺癌患者，要評估患者肺纖維化、COPD的嚴重程度，炎症指標、血氣分析等。如果患者肺部炎症比較嚴重，接受免疫治療後，病情嚴重或反複的概率較高。
王俊
山東第一醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科副主任
主任醫師 教授 博導
山東省肺癌研究所副所長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
CSCO免疫治療專家委員會副主任委員兼秘書長
CSCO患者教育專家委員會副主任委員
CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員
山東省臨床腫瘤學會青年理事會副主任委員
山東免疫學會理事
