在過去10年中，抗體偶聯藥物（ADCs）取得了長足的進展。作為一種通過合理構建的連接子將細胞毒性小分子藥物偶聯到單克隆抗體上的複合物，ADC藥物可以向腫瘤內選擇性地輸送有效的細胞毒性藥物。截至2022年底，全球已有15款ADC藥物獲批上市，治療疾病涉及乳腺癌、淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、乳腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌等多個領域。ADC藥物未來前景如何？又會給乳腺癌患者帶來哪些改善？全國腫瘤防治宣傳周期間，國家衛健委百姓健康電視頻道（CHTV）、醫學論壇網、中國抗癌協會聯袂邀請江西省腫瘤醫院孫正魁教授，共話乳腺癌領域治療研究進展。
Q1：ADC藥物的問世是乳腺癌抗HER2治療的裏程碑，顯著延長了患者的生存期，ADC藥物的發展對乳腺癌的治療格局帶來了哪些改變？能否請您分享下ADC藥物目前最值得關注的研究有哪些？
孫正魁教授：
ADC藥物是一類抗體、連接頭和細胞毒性藥物組成的靶向生物藥劑，以單抗為載體，將小分子細胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目標腫瘤細胞內，發揮抗腫瘤的作用。第一個針對靶向her2基因的藥物T-DM1誕生於2013年，由於EMILIA研究的結果獲批用於晚期的her2陽性乳腺癌治療。而後，由於KAITLIN 研究結果，其又獲批用於新輔助治療環境下，殘留病灶的早期高危her2陽性乳腺癌患者。以T-DM1為代表的ADC藥物的出現，有效改善了晚期her2陽性乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）和早期乳腺癌患者的無侵襲性疾病生存期（IDFS）。
而當前最為值得關注的，則是新一代的抗her2 ADC藥物，也就是DS8201（德曲妥珠單抗，T-DXd）。目前，T-DXd開展的DESTINY-Breast係列研究（以下簡稱DB係列研究）多達12項，涵蓋了HER2+和HER2低表達、早期和晚期治療的全程管理，其中部分研究已經獲得了值得關注的陽性結果。
以DESTINY-Breast01（下簡稱DB-01）為例，DB-01一項國際多中心、開放標簽、2期試驗，入組患者為接受過T-DM1治療的不可切除或轉移性HER2+乳腺癌。2020年2月發表於NEJM雜誌的結果顯示，在既往中位治療達6線的情況下，184例接受推薦劑量（5.4 mg/kg）治療的患者中，客觀緩解率（ORR）達到60.9%，疾病控製率（DCR）和臨床獲益率（CBR）分別為97.3%和76.1%，中位持續緩解時間（DOR）和無進展生存期（PFS）分別為14.8個月和16.4個月。因此，基於此數據，FDA正式批準T-DXd用於HER2陽性乳腺癌的後線治療。
在DB-01基礎上所進行的DB-02研究入組患者同樣是經過T-DM1治療的不可切除或轉移性HER2+乳腺癌。研究組患者接受標準劑量T-DXd（5.4 mg/kg q3w，n≈400）治療，對照組則是由研究者選擇的當前三線/後線標準療法大分子單抗或TKI聯合化療（曲妥珠單抗或拉帕替尼＋卡培他濱，n≈200）。並在主要終點PFS和關鍵次要終點OS上取得了雙陽性結果。
最為值得關注的DB-03則開啟了與T-DM1的頭對頭研究，入組患者為經過曲妥珠單抗或一種紫杉類治療的不可切除或轉移性HER2+乳腺癌，且允許經治療後穩定的腦轉移患者，主要終點是BICR評估的PFS，次要終點為OS、BICR和研究者評估的ORR和DOR、研究者評估的PFS。結果顯示，患者PFS由6.8個月提升到28.8個月，客觀緩解率（ORR）也提高了一倍多，從79.7%提升到34.2%。
可以說，上述研究的結果確實相當令人驚豔。新型ADC藥物的治療會進一步改寫her2陽性乳腺癌，並幫助臨床患者在PFS和OS等指標上取得突破性改善，為her2陽性乳腺癌患者獲得更好轉歸帶來希望。
Q2：去年DESTINY-Breast04試驗的3期數據批準德曲妥珠單抗用於治療不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+，或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者，是否會對HER2低表達乳腺癌的治療格局帶來影響？
孫正魁教授：
DB-04研究為一項開放標簽的隨機對照3期研究，入組人群為接受過1~2線化療後HER2低表達的不可切除或轉移性乳腺癌患者。在既往的很多研究中，臨床一般根據免疫組化（ICH）結果將her2區分為陽性與陰性，但在實際研究中存在her2低表達（也即ICH1+、ICH2+且ISH陰性）的可能，這部分患者占所有患者的45-55%。患者以2:1的比例隨機接受T-DXd標準或研究者選擇的化療（TPC）。
最終，DB-04研究證實了新型ADC藥物T-DXd在HER2低表達乳腺癌人群中的顯著治療獲益：與接受研究者選擇的化療（TPC）患者相比，接受T-DXd治療的HER2低表達轉移性乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著延長。與化療組相比，在HR陽性人群T-DXd組患者PFS從5.4個月提升到10.1個月，OS從17.5個月提升至23.9個月，且兩者均具有統計學意義。在全組人群T-DXd組患者PFS從5.1個月提升到9.9個月，OS從16.8個月提升至23.4個月，且兩者均具有統計學意義。
這一結果的出現基本意味著乳腺癌原有二元治療格局的改寫。也即臨床治療中，從當前her2陰性/陽性的區分方式，轉變為her2陽性、her2低表達、her2零表達的三層區分。目前國內外多個指南也都跟進了這一區分標準。
Q3：近年來SABCS大會報道的研究數據中也觀察到了ADC藥物在HER2零表達患者中也有一定療效，在HER2低表達乳腺癌領域所取得的此次突破是否有可能成為HER2陰性乳腺癌診療改變的契機？您覺得ADC藥物的發展未來在HER2陰性乳腺癌領域的前景如何？
孫正魁教授：
目前我們認為her2陰性患者的ICH水平可以區分為0、1+、2+、3+等不同水平，但實際上一般ICH結果10%以下微弱、不完整的細胞膜染色時，將其歸類為her2零表達。以往，對於ICH0與ICH1+之間的界限，臨床不太關注。但隨著研究結果的不斷更新，學界又提出了her2超低表達的概念，即囊括了部分ICH0和部分ICH1+的患者，而在這部分患者中，ADC藥物確實呈現了一部分療效。
目前，DB-06研究在DB-04研究定義人群的基礎上，正在進一步探索 HER2低表達的下限。期待這些研究結果能夠推動T-DXd在更早線、更廣泛人群（如HER2極低表達）中的應用，與此同時，DB-08研究、BEGONIA研究等亦在開展T-DXd不同聯合方案的探索，或將為更多HER2低表達乳腺癌患者帶來生存希望。相關的結果相當值得期待。
Q4：基於在臨床研究或在臨床實踐中觀察到的現象，您認為乳腺癌ADC藥物的未來研究方向和發展前景還有哪些？
孫正魁教授：
除了DB-04在her2陰性乳腺癌在臨床研究中所取得的進展，目前針對其他靶點的ADC在三陰性乳腺癌患者（TNBC）患者的治療已經取得了一些突破。如針對Trop-2的靶點的ADC藥物，戈沙妥珠在TNBC患者中也取得了不錯的效果，並取得了國內外指南的部分推薦。因此，ADC藥物在這部分患者臨床管理中的效果還是值得關注的。
而近期研究突破給我們帶來的最大啟示，在her2靶點這個領域，乳腺癌的管理還是存在較大拓展空間，未來我們能否在更多節點更早線數啟動her2靶點ADC藥物的治療，是值得思考的。
目前DB-09研究已經在探索T-DXd單藥、T-DXd＋帕妥珠單抗或THP標準治療三種方案作為一線治療在患者中的效果，而如果DB09研究獲得成功，或將為HER2陽性晚期乳腺癌樹立新的一線治療標準。此外，隨著T-DXd在晚期乳腺癌患者中療效逐步得到認可，其治療線數也開始朝向前線發展。同樣以DB係列研究為例，DB-11研究和DB-05研究已經在分別探索T-DXd在早期乳腺癌新輔助以及輔助治療領域的應用價值。
所以ADC藥物在乳腺癌治療領域的前景還是值得期待的，包括以T-DXd為代表的新一代ADC藥物可能會在一線治療、輔助治療和新輔助治療中的應用，以及以戈沙妥珠為代表Trop-2靶點的ADC藥物在TNBC中的應用都有著相對較為明朗的前景。而隨著her2靶點ADC藥物在her2低表達乳腺癌患者診療的中價值被發現，這部分患者或許也會迎來新的治療選擇。
中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會江西分會 主任委員
