“健康中國2030規劃綱要”提出了到2030年實現總體惡性腫瘤5年生存率提高15%的重要目標。結直腸癌是中國常見的惡性腫瘤之一，為盤點2022年腸癌靶向治療和免疫治療取得的進展，助力2023年腸癌治療的進步，國家衛生健康委百姓健康頻道、醫學論壇網聯合采訪了，來自浙江大學醫學院附屬第二醫院的袁瑛教授。
袁瑛教授
浙大二院腫瘤內科主任,教授,主任醫師,博士生導師
教育部惡性腫瘤預警與幹預重點實驗室副主任
《實用腫瘤雜誌》常務副主編兼編輯部主任
中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專委會副主任委員
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會常委
中國抗癌協會大腸癌專業委員會常委、遺傳學組組長
中國臨床腫瘤協會(CSCO)理事
CSCO結直腸癌專家委員會副主任委員
CSCO胃癌專家委員會常委
中國醫師協會結直腸腫瘤遺傳專委會主任委員
浙江省醫學會腫瘤分會副主任委員
浙江省醫學會精準醫學分會副主任委員
浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會副主任委員
學術成果：
發表文章200+篇，SCI論文100+篇;2018年雲南省科技進步一等獎(排名第三);2016年第一屆中國腫瘤青年科學家獎;2011年浙江省青年科技獎;2005年國家科技進步二等獎(排名第四);2003年浙江省科技進步一等獎(排名第一);1997年美國南加洲結直腸外科醫生協會獎。2004年入選省“151”人才工程(第二梯隊)
近幾年腸癌的靶向治療，特別是針對少見突變人群的靶向治療進展非常迅速。2022年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會和歐洲腫瘤內科學會年會(ESMO)等腫瘤領域的重要國際會議報道了，針對KRAS G12C突變、BRAF V600E突變及HER-2陽性患者治療的部分研究數據。目前，針對上述3個靶點的重要的3期臨床研究也在開展中。
少見靶點治療進展
1.KRAS G12C
KRAS G12C是近3年備受關注的一個靶點。盡管KRAS基因在腸癌領域被業內熟知已有三四十年曆史，但既往均認為它是不可成藥的靶點，直至索托拉西布(Sotorasib)的問世，針對KRAS G12C突變腸癌的治療才取得了一些進展。但是在腸癌患者中，KRAS G12C突變患者僅占3%~4%。
今年，索特拉西布單藥及其聯合抗EGFR單抗帕尼單抗，以及阿達格拉西布(Adagrasib)單藥及其聯合抗EGFR單抗西妥昔單抗的研究數據，均作了更新。
從單藥而言，上述兩個藥物的有效率均不高，報告的有效率均在20%以內，但如果聯合抗EGFR單抗，療效將倍增。針對KRAS G12C，目前關注的熱點主要是針對KRAS G12C的小分子藥物聯合抗EGFR單抗的治療。
目前，索托拉西布聯合帕尼單抗與標準三線治療做頭對頭比較的CodeBreak 300研究正在開展中。阿達格拉西布聯合西妥昔單抗跟標準二線治療做頭對頭比較的KRYSTAL-10研究也在進行中。上述2項研究結果，都非常值得期待。
2.BRAF V600E
BRAF V600E是長年受到業內關注的一個靶點。此前報道的SWOG 1406研究和BEACON研究，定位的都是晚期姑息二、三線後的治療。BRAF抑製劑+抗EGFR單抗作為標準的雙靶聯合治療獲得了學界認可。在此基礎上，聯合伊立替康或MEK抑製劑構成的VIC方案或三靶治療，也可作為部分患者的治療選擇。
如果將雙靶治療提前用於一線治療結果如何?相關3期臨床研究BREAKWATER正在開展中。該研究設定了A、B、C三組，A組是康奈非尼+西妥昔單抗的雙靶治療，B組是康奈非尼+西妥昔單抗+兩藥化療，C組(對照組)是兩藥或三藥化療+貝伐珠單抗。BREAKWATER研究的價值和意義在於可以驗證，在BRAF V600E突變的患者中，雙靶治療可否從姑息的二、三線治療挺近到一線治療。
3.HER-2
HER-2擴增/過表達在腸癌中占比僅約5%。自2015年起，學界報告了一些針對HER-2陽性的腸癌治療的研究數據，包括雙抗HER-2的治療、DS-8201等等。2022年，研究數據主要聚焦於小分子藥物圖卡替尼(tucatinib)單藥及其與曲妥珠單抗的聯合。
MOUTAINEER研究發現，在HER-2陽性的患者中，圖卡替尼單藥治療的有效率僅約3%，但它聯合曲妥珠單抗的有效率卻達到了38%。這一出色數據說明，圖卡替尼聯合曲妥珠單抗可能不僅僅適於後線的使用。現在正在開展的MOUNTAINEER-03研究，在HER-2陽性轉移性腸癌患者的一線治療中，將圖卡替尼+曲妥珠單抗+mFOLFOX6與mFOLFOX6聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗作了對比研究。
免疫治療進展
1.MSI-H/dMMR
KEYNOTE-177研究發現，帕博利珠單抗單藥優於標準化療+靶向的聯合治療。所以，對於晚期MSI-H/dMMR患者而言，應優先選擇免疫治療。
2022年取得較大的進展體現在MSI-H/dMMR患者圍手術期的治療。2022年ASCO年會上的相關報告顯示，在MSI-H/dMMR可手術患者中，多塔利單抗(Dostarlimab)單藥應用6個月帶來的臨床完全緩解率達到了100%。
既往NICHE研究和PICC研究顯示，對於可手術的MSI-H/dMMR的患者，免疫用於新輔助治療也取得了驚人的pCR率。
上述研究結果，預計將在2023年的CSCO腸癌指南更新中有所體現，敬請關注。
2.MSS/pMMR
MSS/pMMR型腫瘤常被稱為“冷腫瘤”，對免疫治療不產生反應，那麼能否通過“免疫做加法”的方法讓它產生反應呢?比如，在免疫的基礎上，加傳統的化療和抗血管治療。
自2021年年底開始，已陸陸續續公布了一些2期對照研究，包括在三藥化療+貝伐珠單抗基礎上聯合阿替利珠單抗，也包括2022年年初報告的在兩藥FOLFOX的基礎上加貝伐珠單抗和納武利尤單抗，且均以PFS為終點做比較，但兩項研究的結果並不一致。
一項研究顯示PFS延長，另一項研究卻顯示PFS沒有改變。一項研究顯示 ORR沒有改變，另一項研究卻顯示ORR有提升。
2022年ASCO年會上報告了，一項在意大利11家中心開展的針對RAS或BRAF突變的微衛星穩定患者的臨床研究。研究顯示，三藥+貝伐珠單抗+納武利尤單抗的有效率達到78%。
2022年ASCO年會上也報告了，一項來自浙江大學醫學院附屬第二醫院MDT團隊開展的小樣本單臂研究——BBCAPX Ⅱ期研究。該研究觀察了MSS且存在KRAS/NRAS基因突變的患者，采用CapeOX方案+貝伐珠單抗+信迪利單抗一線治療的結果。研究結果非常鼓舞人心，有效率達到84%，疾病控製率(DCR)100%。
BBCAPX Ⅱ期研究中的所有患者入組時，均經由MDT團隊評估為轉移灶不可切除的以姑息治療為目的患者。結果顯示，在25例患者中，6例患者獲得了原發灶和轉移灶切除，達到了NED狀態。
目前，BBCAPX Ⅲ期臨床研究已在全國範圍內開展。以CapeOX+貝伐珠單抗為對照組，在此基礎上加信迪利單抗為研究組，入組人群仍然是以姑息的一線的KRAS/NRAS突變的MSS患者。
小結
綜上所述，2022年腸癌領域並沒有特別引人注目的重要的臨床研究公布。盡管湧現的新藥不多，但是如何將老藥用好，用到極致卻有頗多進展。除了上述的靶向治療和免疫治療進展外，今年另一個熱點話題是，RAS野生型患者姑息一線治療的優化。3項臨床研究包括PARADIGM、CAIRO5、TRIPLETE研究，均對這一問題作了進一步的探討。特別是TRIPLETE研究顯示，在兩藥+帕尼單抗的基礎上，把化療升級成三藥+帕尼單抗並未能給患者帶來額外獲益。上述即為2022年腸癌領域內科治療的主要進展。
來源：國家衛生健康委百姓健康頻道、醫學論壇網
作者：linda
審核：Catherine
