在動物機體中，一種稱之為細胞凋亡的程序性細胞死亡過程能確保細胞在應該死亡的時候發生死亡，而細胞凋亡蛋白抑製因子(IAPs，inhibitor of apoptosis proteins)所控製的對立力量則能抵禦防止細胞過度死亡，這些相互競爭的細胞程序或能幫助維持不受控製的細胞生長(比如癌症)和過度細胞死亡(比如在退行性疾病中所觀察到的)之間的平衡。

近日，一篇發表在國際雜誌Science上題為“Structures of BIRC6-client complexes provide a mechanism of Smac-mediated release of caspases”的研究報告中，來自美國達納法伯癌症研究所等機構的科學家們通過研究利用低溫電鏡技術首次揭示了蛋白質BIRC6(一種IAP)如何在分子水平上發揮作用來抑製程序性細胞死亡，結果發現，BIRC6能發生配對形成一種碗狀結構，在該結構的中心就是能捕捉caspase的受體，從而就會導致caspase的降解並能預防其進一步誘發細胞死亡過程。

這種抗細胞凋亡的活性能被一種名為Smac的特殊蛋白所阻止，Smac能結合碗狀結構中的受體，當caspases和Smac同時存在時，細胞死亡和細胞保存的力量之間的拉鋸戰就會隨之而展開。如果Smac獲勝並能與BIRC6複合體結合的話caspase就能自由地誘發細胞凋亡過程，此外，Smac能緊密、不可逆且持久地與BIRC6進行結合，因此其就能有效關閉BIRC6的任何抗細胞凋亡活性。

諸如BIRC6等IAPs一直是開發新型癌症藥物非常有吸引力的靶點，因為在癌症存在的情況下對其進行關閉或能促進癌細胞的死亡，藥物開發者如今已經開發了幾代能模擬Smac蛋白的藥物，但其在臨床試驗中對患者表現出的益處非常有限，這項最新研究中，研究人員通過研究或許有望通過揭示直接靶向作用BIRC6的途徑來開發出更有效的Smac模擬藥物。

綜上，本文研究結果表明，研究人員為BIRC6介導的caspase抑製及被Smac釋放的過程提供了一種分子解釋，BIRC6的架構以及與Smac近乎不可逆地結合或許就有望幫助闡明IAP抑製劑Smac如何有效控製進行性的泛素連接酶從而對細胞凋亡的刺激產生一定的反應。

原始出處：

MORITZ HUNKELER,CYRUS Y. JIN,AND ERIC S. FISCHER. Structures of BIRC6-client complexes provide a mechanism of Smac-mediated release of caspases, Science (2023). DOI: 10.1126/science.ade5750