前列腺癌症(PCa)是男性癌症相關死亡的主要原因。雄激素剝奪治療(ADT)仍然是標準的全身治療，但患者總是進展為轉移性去勢耐受性前列腺癌症(mCRPC)。這些腫瘤大多會對雄激素信號抑製劑(ASIs)的進一步治療產生反應，但不可避免地會產生耐藥性。

雄激素受體(AR)和相互作用途徑的改變在許多情況下有助於AR的持續活性和腫瘤生長，而其他腫瘤則獨立於AR，其中一部分腫瘤具有神經內分泌特征(神經內分泌前列腺癌，NEPC)。Wnt信號的增加是與mCRPC和ASI抵抗進展相關的機製之一。

近日，來自哈佛醫學院醫學與癌症中心醫學部血液腫瘤科的研究者們在Cancer Res. 雜誌上發表了題為“WNT5a Signaling throughROR2Activates the Hippo Pathway to Suppress YAP1 Activity and Tumor Growth”的文章，研究結果表明：通過ROR2的WNT5a信號傳導激活Hippo通路，以下調YAP1/TAZ活性並抑製腫瘤生長，將ROR2確定為潛在的生物標誌物，以識別可能受益於WNT5a相關藥物的患者。

WNT5a的非規範Wnt信號傳導具有致癌和腫瘤抑製活性，但介導這些特定效應的下遊途徑仍有待完全建立。在前列腺癌症器官樣培養和異種移植模型的一個子集中，Wnt合成的抑製刺激生長，而WNT5a或WNT5a-模擬肽(Foxy5)顯著抑製腫瘤生長。

WNT5a導致YAP1活性的ROR2依賴性降低，這與MST1/2、LATS1、MOB1和YAP1的磷酸化增加相關，表明Hippo通路激活。刪除MST1/2取消了WNT5a響應。WNT5a類似地激活表達ROR2的黑色素瘤細胞中的Hippo，而在ROR2陰性細胞中的WNT5a抑製Hippo。這種抑製與在表達ROR2的細胞中未觀察到的NF2/Merlin的抑製性磷酸化增加有關。

WNT5a還增加了編碼Hippo通路成分(包括MST1和MST2)的mRNA，並與前列腺癌症臨床數據集中的這些成分呈正相關。相反，ROR2和WNT5a的表達受到YAP1的刺激，並與臨床數據集中YAP1活性的增加相關，顯示WNT5a/ROR2負反饋回路調節YAP1活性。

WNT5a/FZD介導的對Hippo的抑製與WNT5a/ROR2介導的Hippo激活的模型。

綜上所述，這些發現確定Hippo通路激活是介導WNT5a腫瘤抑製作用的機製，並表明ROR2的表達可能是WNT5a模擬藥物反應性的預測性生物標誌物。

參考文獻

Keshan Wang et al. WNT5a Signaling through ROR2 Activates the Hippo Pathway to Suppress YAP1 Activity and Tumor Growth. Cancer Res. 2023 Jan 9;CAN-22-3003.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3003.