腦轉移(BM)是中樞神經係統最常見的腫瘤，在癌症患者中發病率和死亡率很高，但對BM發生的最初步驟仍知之甚少。早期大腦定植是一個低效的過程：隻有少數被捕的細胞能夠從微毛細管滲出進入腦實質，並進一步生長到臨床相關的骨髓。

癌症細胞外滲被認為與白細胞遷移具有相似性。目前的證據支持一個更複雜的概念，即轉移性外滲可能通過多種機製發生：癌症細胞與內皮細胞、免疫細胞、血小板之間的相互作用，以及癌症細胞特異性因素，如誘發的肺內皮細胞程序性壞死。因此，癌症細胞的外滲似乎取決於惡性腫瘤和惡性腫瘤之間的重要相互作用。然而，轉移過程中第一個關鍵和限速步驟的許多關鍵機製仍不清楚。

近日，來自海德堡大學的研究者們在Cancer Res.雜誌上發表了題為“Active remodeling of capillary endothelium via cancer cell-derived MMP9 promotes metastatic brain colonization”的文章，這些發現確立了內皮細胞在癌症細胞外滲過程中的積極作用，這是由兩種類型的細胞之間的串擾促成的。這擴展了人們對宿主細胞如何促進腦轉移形成以及如何預防此病症的理解。

跨越血腦屏障是腦轉移的關鍵、限速步驟。由於無法使用體外模型和體內終點實驗充分研究潛在的細胞和分子過程，因此對腦微血管中癌症細胞外滲機製的了解有限。利用超微結構和功能成像。

研究者們證明激活的腦微毛細血管的動態變化促進了大腦定植的強製性第一步。當鄰近的毛細血管內皮細胞(EC)進入明顯的重塑過程時，阻滯的癌症細胞成功外滲。外滲後，形成毛細血管環，這是侵襲性轉移生長的特征。當腦微柱中的癌症細胞阻滯時，基質金屬蛋白酶9(MMP9)表達。MMP2/9的抑製和MMP9在癌症細胞(而非宿主)中的基因擾動降低了EC的投射、外滲和腦轉移的生長。

癌症細胞阻滯和外滲過程中EC的動態重塑

綜上所述，該研究表明，腦血管係統的重塑發生在癌症細胞外滲過程中，並直接發生在外滲之後，依賴於腫瘤細胞的MMP9，是成功的腦定植的必要條件，因此是一個有希望的治療靶點。事實上，在患有實體癌的高危患者中預防腦轉移是一個有吸引力的臨床前景。因此，確定轉移定植的另一個早期和關鍵步驟可以幫助更好地選擇抗轉移治療的新靶點。

參考文獻

Matthia A. Karreman et al. Active remodeling of capillary endothelium via cancer cell-erived MMP9 promotes metastatic brain colonization. Cancer Res. 2023 Jan 19;CAN-22-3964. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3964.