十年前，一種新型的細胞程序性死亡方式：鐵依賴細胞死亡(iron-dependent cell death)，或“鐵死亡”(ferroptosis)。與其他細胞凋亡方式不同，發生鐵死亡的細胞會吸收更多鐵元素;鐵在細胞內參與代謝，最終損壞細胞膜。“鐵死亡”參與了人體內的諸多控製機製——例如參與細胞的發育過程以及清除缺陷或衰敗的細胞。

近些年來，免疫療法已經成為對抗癌症的一種治療選擇:通過刺激人體自身的防禦係統來殺傷癌細胞。一些免疫療法已成功靶向了免疫體統中被稱為“免疫檢查點(immune checkpoint)”關鍵部位——這些關鍵部位調低了免疫係統的“威力”。

免疫檢查點可被看作位於T細胞(一種抗癌免疫細胞)表麵的“關閉開關(off switch)”——這些“開關”可以下調T細胞的活性。某些“關鍵”的蛋白質操控著這些開關;許多腫瘤會製造這樣的“關鍵蛋白”，以保護自己不被T細胞攻擊。這也解釋了為什麼通過一些包括免疫檢查點抑製劑(ICIs)在內的藥物來阻礙此“關閉開關”已成為當前某些癌症的標準治療方法。不幸的是，某些癌症——例如肝癌——對於免疫檢查點抑製的反應不大。

近日，來自德國Georg-Speyer-Haus生物醫學研究所、德國法蘭克福大學附屬醫院和法蘭克福大學的研究者們在患有結直腸癌的小鼠模型中觀測到了一種可以觸發“鐵死亡”並進而導致某類T細胞活性上調的物質。活性上調的這類T細胞被證實能係統性地消滅癌細胞。

其研究論文於1月27日發表於國際權威胃腸病和肝髒病學科期刊 Gut(IF：31.79)。

https://gut.bmj.com/content/early/2023/01/27/gutjnl-2022-327909

三管齊下，增強T細胞活性

問題來了——雖然研究者們發現了上述能夠上調T細胞活性的物質，但仍存在兩種相互獨立的機製能夠在短時間內再次下調T細胞活性：1.癌細胞形成一種“關鍵”蛋白(細胞程序性死亡-配體1，PD-L1)，以此來打開下調T細胞活性的開關; 2.免疫係統的其他細胞——被稱為“髓係抑製細胞(myeloid suppressor cells)”——也會趕到戰鬥現場，它們的任務也是削弱機體的免疫反應。

然而，當研究者對患病小鼠“三管齊下”時，小鼠肝部腫瘤的生長被顯著地抑製了——該三重混合物(a triple combination)包括了：1.“鐵死亡”激活劑;2.一種免疫檢查點抑製劑;3.一種阻礙髓係抑製細胞到達“戰鬥現場”的物質。

上圖：光學顯微鏡圖像顯示了患病小鼠的肝髒，其中已形成了許多腫瘤;這些腫瘤顏色略深，呈圓形，並與健康組織形成分界。

圖片來源：法蘭克福大學附屬醫院

在對小鼠的進一步研究中，研究者們證實了上述“三管齊下”的聯合療法還能夠減少由轉移性結直腸腫瘤引發的肝轉移瘤的數量。然而，值得注意的是，結直腸腫瘤本身對該聯合治療沒有反應。

該研究的第一作者、Fabian Finkelmeier教授解釋道：“顯然，該聯合治療依賴於肝部的微環境，而非依賴於原發腫瘤——這意味著我們的聯合治療將有希望治療任何類型腫瘤引發的肝轉移瘤。”

該研究的另一位第一作者Claire Conche博士表示：“通過這種新型聯合療法，我們將能從三個方麵對免疫係統進行支援：首先，我們使得抗腫瘤T細胞重新對癌細胞做出反應;然後我們幫助抗腫瘤T細胞清除了障礙——髓係抑製細胞和來自PD-L1的屏蔽。”

Georg-Speyer-Haus生物醫學研究所主任Florian Greten教授表示：“這項研究強調了腫瘤微環境在癌症治療中的關鍵作用。在此研究中，我們聚焦了腫瘤微環境的免疫區室(immune compartment)，以及如何調節免疫係統，使其發生強抗腫瘤反應。此臨床前模型中的數據為改善肝細胞癌和肝轉移患者的免疫治療選擇提供了令人鼓舞的基礎。”

參考資料：

https://medicalxpress.com/news/2023-02-liver-cancer-iron-dependent-cell-death.html

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。