胰腺導管腺癌(PDAC)中的腫瘤微環境(TME)是一個驅動腫瘤進展的複雜生態係統。然而，目前還缺乏對胰腺導管腺癌的腫瘤微環境及其在治療反應中的作用的深入單細胞表征。

2月13日，紐約大學研究團隊在《Nature Communications》上發表論文“Single-cell RNA sequencing reveals the effects of chemotherapy on human pancreatic adenocarcinoma and its tumor microenvironment”，研究結果表明，化療深刻影響胰腺導管腺癌的腫瘤微環境，並可能促進對免疫治療的耐藥性。

研究背景

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胰腺導管腺癌是一種高致死性癌症，五年生存率約為11%。目前的治療選擇十分有限，隻有 15%-20% 的患者符合以治愈為目的的前期手術條件，其餘患者表現為不可切除的局部晚期疾病或遠處轉移。幾乎所有患者都接受輔助、新輔助或姑息性化療。免疫調節藥物(如檢查點抑製劑)的最新進展尚未在胰腺導管腺癌中顯示出令人鼓舞的結果。因而，需要更深入地了解胰腺癌生物學，以開發更好的治療方法並改善治療效果。

單細胞分析揭示了PDAC中的轉錄組景觀

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PDAC標本是通過手術切除原發性胰腺病變或通過內鏡/介入放射學引導的原發性胰腺病變或肝轉移活檢獲得的。研究人員對每個腫瘤標本進行組織病理學評估以驗證惡性腫瘤，並對樣本進行突變分析。該分析表明，所有scSeq樣品都含有很少的缺氧細胞，程序之間沒有顯著差異，並且顯示出獨立於程序的低解離特征。

繪製PDAC腫瘤微環境中的T / NK景觀

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為了更好地表征腫瘤浸潤淋巴細胞，我們分析了T / NK群體並確定了13個不同的簇。CD4 + T細胞聚集成四種不同的亞型：(i)CCR7 + CD4+(幼稚/中樞記憶標誌物的高表達)，(ii)IL7R + CD4 +(活化標誌物的高表達)，(iii)FOXP3 + CD4+(調節性T細胞基因的高表達)和(iv)CXCL13 + CD4 +(濾泡輔助基因的高表達)。CD8 + T細胞聚集成三個主要亞群：(i)GZMH + CD8 +(細胞毒性基因表達高)，(ii)GZMK+ CD8+(表達效應記憶基因)和(iii)ITGA1 + CD8 +(組織駐留和衰竭標誌物的表達)。

我們還鑒定出CD4 +和CD8 + T細胞共享的小型ISG15 +簇，具有高幹擾素(IFN)相關基因表達。NK細胞分離成高表達細胞毒性基因的GNLY+簇和具有較低細胞毒性基因表達和先前與組織駐留NK細胞相關的基因較高表達的XCL1+簇。較小的簇被鑒定為肥大細胞和漿細胞。T/NK亞群在樣本中異質分布，與基礎/經典亞型無關。

為了進一步評估CD8 + T細胞亞群的耗竭，我們對每個亞群的功能障礙和細胞毒性量表進行了評分。正如預期的那樣，GZMH + CD8 + T細胞的細胞毒性最高，CTLA4 + CD8 + T細胞的衰竭得分最高。除CTLA4 + CD4 + T細胞外，亞群之間的耗竭狀態相似。耗盡的CD8 + T細胞僅占所有CD4 + T細胞的8.2%。此外，耗盡的T細胞以及大多數其他CD8 + T細胞亞群異質地分布在樣品中，與上皮區室的Moffitt亞型組成無關。值得注意的是，ITGA8 + CD4 + T細胞是唯一與基礎亞型顯著負相關的亞群。

研究意義

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總而言之，在這項研究中，研究人員在單細胞轉錄組水平上係統地表征了人類PDAC的組成，並評估了化療對腫瘤微環境的影響。研究對腫瘤微環境的分析揭示了具有獨特特征的離散細胞亞群，進一步突出了PDAC腫瘤微環境的複雜性。研究發現在外部數據集中得到證實，化療深刻地改變了PDAC的腫瘤微環境，並可能通過減少抑製性檢查點分子表達和涉及CD8 + T細胞的相互作用而導致對免疫治療的進一步耐藥性。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36296-4

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。