研究結果表明WWP2是一種潛在的乳腺癌抑製因子，此外，這些發現為通過肺轉移相關的lncRNABREA2介導的Notch信號激活介導的分子機製提供了理論參考，為開發基於lncRNA靶向的治療方法打開了大門，同時也為臨床腫瘤診斷治療提供新靶點和新策略。

2023年2月16日，浙江大學林愛福團隊與西湖大學李旭團隊在PNAS雜誌在線發表題為“lncRNA BREA2 promotes metastasis by disrupting the WWP2-mediated ubiquitination of Notch1”的研究論文。該研究發現 lncRNA BREA2 通過抑製 E3 泛素化連接酶 WWP2 與 NICD1 核內互作，從而引起 Notch 下遊轉錄激活事件，最終導致乳腺癌惡性肺部轉移發生。

01 研究背景

Notch 信號的失調或丟失是多種人類疾病的基礎，從發育綜合征到成人發病疾病和癌症。癌細胞與其環境之間的串擾涉及許多不同途徑的相互近分泌和旁分泌信號傳導。其中，Notch 信號通路是其中一個重要的通路，被認為是癌細胞和TME 的每個成分中的主要參與者。Notch 信號通路在癌細胞中以致癌或抑製腫瘤的方式發揮的作用已被廣泛研究。

Notch 信號在通過近分泌或旁分泌信號調節 TME 中的作用。Notch信號在信號發送細胞和信號接收細胞之間的細胞-細胞接觸處被誘導。因此，Notch近分泌信號可以調節基質和腫瘤之間的異型相互作用，反之亦然。這些相互作用已被證明可以調節腫瘤生物學的許多方麵，例如血管生成、癌症幹細胞維持、免疫浸潤或對治療的抵抗。此外，Notch激活還介導大量從TME分泌的大量非自主影響細胞的分子。研究TME中 Notch 信號傳導的含義表明，Notch 參與構成腫瘤的不同人群的促腫瘤和抗腫瘤作用。

02 研究過程

長鏈非編碼RNA(lncRNAs)作為一類長度大於200nt的非編碼RNA，在信號轉導、細胞代謝和腫瘤發生等進程中發揮重要調控作用。

研究人員通過構建乳腺癌轉移動物疾病模型，發現其中乳腺癌肺轉移灶中高表達的lncRNA BREA2主要分布於細胞核，能夠特異性激活Notch信號，並與乳腺癌不良預後顯著相關。

進一步，研究人員利用高通量蛋白質組學技術解析了細胞核內與BREA2互作的節點調控分子。隨後，通過深入解析BREA2調控Notch1降解機製，發現BREA2能夠抑製NICD1與E3泛素連接酶WWP2的細胞核內相互作用。在此基礎上，研究人員進一步解析了BREA2-NICD1-WWP2複合體的分子調控機製。

上述發現揭示了BREA2通過拮抗泛素連接酶WWP2對NICD1的互作調控，促使核內NICD蛋白穩定積累，從而驅動Notch信號異常激活，最終導致腫瘤惡性轉移的全新調控機製。

進一步，利用乳腺癌原位荷瘤小鼠模型研究BREA2在乳腺癌肺轉移過程中的體內調控功能，研究者發現過表達BREA2拮抗WWP2介導的Notch信號失活，加速小鼠乳腺癌細胞從乳腺癌原位到肺部組織的轉移進程。在此基礎上，研究人員通過開發靶向RNA的核酸小分子藥物抑製劑並結合乳腺癌PDX模型，發現敲低乳腺癌病人組織來源PDX模型中的BREA2能夠顯著抑製了乳腺癌的發生發展。此外，研究人員發現敲低BREA2聯合Notch抑製劑GSIs，能夠極大協同抑製乳腺癌肺部轉移進展。

03 研究意義

總之，研究結果表明WWP2是一種潛在的乳腺癌抑製因子，此外，這些發現為通過肺轉移相關的lncRNA BREA2介導的Notch信號激活介導的分子機製提供了理論參考，為開發基於lncRNA靶向的治療方法打開了大門，同時也為臨床腫瘤診斷治療提供新靶點和新策略。

參考資料：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2206694120

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。