自然殺傷(NK)細胞不僅是直接參與腫瘤監測的先天效應淋巴細胞，而且是抗腫瘤CD8 T細胞反應的重要助手。然而，調控NK細胞輔助功能的分子機製和潛在檢查點尚不清楚。
2月19日，中國科學技術大學田誌剛院士、孫昊昱教授及中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所畢嘉成副研究員等人在期刊《Advanced Science》發表了題為“Checkpoint TIPE2 limits the helper functions of NK cells in supporting antitumor CD8+ T cells”的研究論文。報道了NK細胞輔助CD8+ T細胞抗腫瘤免疫應答的分子機製，並表示TIPE2分子是NK細胞輔助功能的卡控點分子，靶向敲除NK細胞中TIPE2能同時促進NK細胞及其輔助的CD8+T細胞抗腫瘤應答。
研究背景
自然殺傷(NK)細胞是細胞毒性先天淋巴細胞，在一線腫瘤監測中起著至關重要的作用。IFN-γ的產生和細胞毒性都是NK細胞的主要抗腫瘤效應功能，其受T-box轉錄因子T-bet和Eomes的控製。除了直接的腫瘤監測外，NK細胞還顯示輔助功能，以協調隨後的CD8 T細胞抗腫瘤反應。
在抗腫瘤CD8 T細胞反應的第一步，從NK細胞殺死的死亡腫瘤細胞釋放的腫瘤抗原可以被樹突狀細胞(DC)獲得，以呈現給CD8 T細胞。接下來，NK細胞通過對未成熟DC的優先細胞毒性來促進DC成熟，以及通過分泌IFN-γ和TNF-α上調共刺激分子和DC產生IL-12。此外，CD8 T細胞的腫瘤識別也需要NK細胞的幫助，因為NK細胞衍生的IFN-γ上調腫瘤細胞上的MHC I表達。另一方麵，NK細胞在CD8 T細胞依賴性PD-1 / PD-L1檢查點免疫治療中起重要作用。不僅對抗PD-1治療的反應與腫瘤相關NK細胞的水平相關，+[10]NK細胞的耗竭也會損害抗PD-L1治療對荷瘤小鼠生存率的提高，活化的人NK細胞在體外可使腫瘤細胞對PD-1阻斷治療致敏。
盡管上述證據表明NK細胞輔助因子在支持CD8 T細胞抗腫瘤反應方麵具有功能，但其潛在的分子機製仍然不清楚。另一方麵，對NK細胞輔助功能的研究表明，刺激NK細胞活性可能間接促進抗腫瘤CD8 T細胞反應。然而，控製NK細胞輔助功能的分子檢查點仍不清楚。
NK細胞是最佳抗腫瘤CD8 T細胞免疫應答所必需的
為了研究NK細胞輔助功能在支持CD8 T細胞依賴性腫瘤控製方麵的功能，我們著手確定NK細胞耗竭對腫瘤生長和CD8 T細胞抗腫瘤反應的影響。
NK細胞的缺失損害了宿主對腫瘤生長的控製，因為NK細胞的消耗導致體內MC38腫瘤生長更快。NK細胞的缺失也減少了腫瘤浸潤CD8 T細胞的數量及其IFN-γ的產生，表明NK細胞是最佳抗腫瘤CD8 T細胞反應所必需的。接下來，我們研究了NK細胞在腫瘤抗原特異性CD8 T細胞反應中的作用。NK細胞的耗竭導致OT38小鼠MC1-OVA腫瘤生長加速，以及腫瘤浸潤OT1 CD8 T細胞減少和OT1 CD8 T細胞IFN-γ的產生受損。此外，我們在MC1-OVA腫瘤激發後將幼稚的OT8 CD38 T細胞過繼轉移到NK耗盡或對照WT小鼠中，以確定NK細胞在免疫功能宿主中的作用。浸潤腫瘤的供體來源的OT1 CD8 T細胞在NK耗竭的宿主中產生的IFN-γ少於對照宿主。供體來源的OT1 CD8 T細胞在TdLNs(腫瘤引流淋巴結)中也顯示出降低的激活，與對照宿主相比，CD69和IFN-γ在NK耗盡宿主中的表達降低。這些數據共同表明，NK細胞是最佳的腫瘤抗原特異性CD8 T細胞反應所必需的。
NK細胞的耗竭導致抗腫瘤CD8 T細胞的功能受損
NK細胞中TIPE2缺失改善CD8 T細胞的抗腫瘤功能
基於NK細胞在支持上述抗腫瘤CD8 T細胞反應中的輔助作用，我們進一步研究了NK細胞輔助功能的潛在調節因子。
我們首先分析了MC2荷瘤Tipe38報告小鼠腫瘤浸潤NK細胞中TIPE2(EGFP)與穿孔素表達的相關性。我們發現穿孔素陰性NK細胞表達的EGFP水平高於穿孔素陽性NK細胞。同樣，IFN-γ陰性NK細胞表達更高水平的EGFP。研究數據證實了我們之前的發現，即TIPE2抑製腫瘤浸潤NK細胞的抗腫瘤功能。與此一致的是，抗NK1.1單克隆抗體對NK細胞的消耗消除了NK特異性TIPE2缺乏症的腫瘤抑製作用。這些結果表明，NK細胞中Tipe2的缺失不僅促進了NK細胞的抗腫瘤活性，而且間接提高了CD8 T細胞的抗腫瘤功能。
研究意義
總之，本研究證明了NK細胞為最佳的抗腫瘤CD8 T細胞反應和對抗PD-L1檢查點免疫治療的最佳反應提供了必要的幫助。在此過程中，先前在NK細胞成熟和腫瘤免疫中鑒定的檢查點分子TIPE2也代表調節NK細胞輔助功能的檢查點，以支持抗腫瘤CD8 T細胞反應。這些結果揭示了NK細胞在腫瘤免疫中的重要性，並表明靶向NK細胞輔助功能可能是與基於T細胞的免疫療法協同改善腫瘤控製的有前途的策略。
參考資料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202207499
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
