預計到2040年，胰腺導管腺癌(PDAC)將成為第二大致命癌症。對PDAC的主要治療、化療有反應的患者僅不到一半，且單靠遺傳學改變並不能解釋患者之間對治療反應的差異。因此，迫切需要確定可能解釋患者治療反應差異的環境因素，以便為未來的治療開發新概念。

近日，德國漢堡-埃彭多夫醫學中心的研究人員在Nature上發表一項題為“Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer”的研究。該研究通過分析胰腺導管腺癌患者樣本和小鼠模型實驗發現，腸道菌群的一種色氨酸代謝物——吲哚-3-乙酸(3-IAA)可能在化療治療PDAC的療效中具有關鍵作用。

研究背景

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預計到2040年，由於轉移性疾病的發病率高，對治療的反應有限，胰腺導管腺癌(PDAC)將成為第二大致命癌症。多化療，無論是5-氟尿嘧啶(5-FU)，伊立替康和奧沙利鉑聯合亞葉酸(FOLFIRINOX)，或吉西他濱和鈉-紫杉醇(GnP)，已成為了轉移性PDAC (mPDAC)患者的標準護理。

然而，對PDAC的主要治療、化療有反應的患者(應答者，R患者)僅不到一半，沒有反應的患者(NR患者)遭受疼痛並最終在幾周內死亡。單靠遺傳學改變並不能解釋患者之間對治療反應的差異。這使得環境因素，包括腸道微生物群，成為化療療效的潛在介質。因此，迫切需要確定可能解釋R和NR患者之間差異的環境因素，以便為未來的治療開發新概念。

腸道微生物群已被證明可誘導黑色素瘤患者對免疫治療的反應，並且可以通過飲食習慣進行調節。在罕見的長期存活的局部PDAC患者中，細菌可以從腸道轉移到腫瘤中並控製抗腫瘤免疫激活。然而，大多數患有侵襲性免疫治療耐藥mPDAC的患者采用多化療治療，目前尚不清楚微生物群或飲食習慣是否以及如何影響其療效。

色氨酸代謝物誘導化療反應

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研究團隊招募了30名mPDAC患者，根據放射反應或者根據無進展生存期(PFS)和血清腫瘤標誌物的減少情況，分為R和NR患者。研究人員分析了R和NR患者以及匹配的定植gnotobiotic小鼠的血清，並使用液相色譜與質譜聯用法進行了靶向代謝組學篩選。結果顯示，與NR患者相比，R患者血液中富集了腸道菌群的色氨酸代謝物3-IAA。與此一致，與NR微生物群相比，1-IAA也富集在用R定植的gnotobiotic小鼠的血清中。隨後，通過移植R患者的菌群、高色氨酸飲食、口服3-IAA，化療對人源化PDAC小鼠模型的療效均增強了。

進一步通過結合功能喪失和功能獲得實驗，研究人員發現3-IAA和化療的療效是由中性粒細胞來源的髓過氧化物酶(MPO)來發揮作用。髓過氧化物酶氧化3-IAA，結合化療誘導活性氧(ROS)降解酶穀胱甘肽過氧化物酶3(GPX3)和穀胱甘肽過氧化物酶7(GPX7)的下調。這些都導致了癌細胞中ROS的積累和自噬的下調，從而損害了它們的代謝適應性，並最終影響了它們的增殖。此外，在兩個獨立的人類患者隊列中，研究人員也證實了，3-IAA水平與化療療效顯著相關。

研究意義

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總之，這項研究結果確定了微生物源性代謝物3-IAA是PDAC對化療反應的關鍵放大器。當3-IAA和MPO在FIRINOX治療期間以高濃度存在時，ROS的積累增加，癌細胞的應激適應受損，最終導致PDAC細胞的增殖減少。這些數據為啟動臨床試驗奠定了早期前提，有望通過直接治療或飲食幹預提高化療期間3-IAA的血清濃度，最終提高PDAC患者的生存率。

參考資料：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-05728-y

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。