膠質母細胞瘤是成人大腦中最常見的惡性腫瘤。它們抵抗常規治療，包括手術、放療和化療。盡管有這些治療武器，膠質母細胞瘤還是不可避免地複發。

在一項新的研究中，法國巴黎腦研究所的Isabelle Le Roux及其團隊發現消除衰老細胞，即已經停止分裂的細胞，可以改變腫瘤的生態係統並減緩其進展。這些結果為治療這種癌症開辟了新的途徑。相關研究結果於2023年1月17日發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Cellular senescence in malignant cells promotes tumor progression in mouse and patient Glioblastoma”。

膠質母細胞瘤是最常見的成人腦癌，每10萬人中有2至5人受到影響。雖然該疾病的發病率在55至85歲之間的人中最高，但它在所有年齡組中都在增加。這種影響不能僅僅歸因於診斷技術的改進，這表明有迄今尚未確定的環境因素的影響。

患有這種疾病的人在確診後的中位生存期為15個月，因為這種腫瘤會很快浸潤到大腦。Le Roux解釋說，“迫切需要更好地了解這種腫瘤的生物學特性，包括其組成的細胞類型的多樣性及其作用。我們麵臨的挑戰是找到新的治療靶標，並大大增加患者的壽命。”

找到膠質母細胞瘤的弱點不是一件容易的事。最近的一種方法包括靶向一種關鍵的生物過程：細胞衰老(cellular senescence)。它最初是在細胞的正常老化過程中被發現的，與細胞分裂能力的喪失相對應。細胞周期的中斷有一個好處：它可以防止惡性腫瘤細胞不受控製的分裂。在這種情況下，衰老有助於身體的抗腫瘤反應。

論文共同第一作者Alexa Saliou說，“長期以來，細胞衰老被認為是老化的一個簡單標誌，我們如今知道它發生在整個生命過程中，特別是在對基因毒性應激的反應中，即一種破壞DNA的事件，如化療。”

當細胞進入衰老期時，它們會分泌出多種分子。這被稱為衰老相關的分泌表型，即分泌組(secretome)。Saliou補充說，“分泌組可以以有益或有害的方式影響細胞環境。例如，它可以激活免疫係統，或者反過來，誘導血管的形成，有助於澆灌癌變組織。這一切都取決於所分泌的分子。”

盡管細胞衰老的影響乍看之下似乎自相矛盾，但近期的研究已表明，這完全是一個時間性的問題......和背景問題。Le Roux解釋說，“在短期內，分泌組參與招募免疫細胞來消滅腫瘤細胞。但從長遠來看，衰老細胞的積累可以促進胞外基質的破壞---它允許細胞形成組織以及惡性腫瘤細胞的增殖。”

這些作者想知道膠質母細胞瘤中是否存在細胞衰老現象，如果是的話，它在癌症進展中可能發揮什麼作用。為此，他們研究了膠質母細胞瘤的動物模型和手術期間從患者身上切除的腫瘤組織。

患者和小鼠膠質瘤中衰老細胞的鑒定。

他們首先探究了28名膠質母細胞瘤患者的腫瘤。他們發現，不同比例(占膠質母細胞瘤原始質量的0.4%至7%)的不同細胞類型---腫瘤細胞、免疫免疫或膠質細胞--的衰老細胞主要分布在惡性細胞增殖區和壞死區。

在小鼠身上，抑製一部分衰老的腫瘤細胞使得有可能改變腫瘤內的免疫活動，並延長它們的壽命。這些作者隨後根據小鼠體內31個基因的表達確定了細胞衰老的特征性基因標簽，並確保它在人類中是相同的。Saliou補充說，“我們觀察到，這種基因標簽的強烈表達與預後不佳有關。這顯示了膠質母細胞瘤中細胞衰老的促腫瘤作用。”

因此，調節細胞衰老可能成為一種新的治療途徑，當與常規治療方法相結合，以提高其有效性。Saliou說，“最終，我們可能考慮用senolytics(衰老細胞裂解藥物)來治療患者，即靶向衰老細胞的分子來摧毀它們。在不久的將來，我們希望看到能夠穿越將大腦與血液分隔開的血腦屏障的新型senolytics的出現。這是當前的一大挑戰，因為很少有治療性分子能夠進入大腦。如果它們要被納入患者的治療中，還需要引起很少的副作用。還有很長的路要走。”

參考資料：

Rana Salam et a. Cellular senescence in malignant cells promotes tumor progression in mouse and patient Glioblastoma. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-36124-9.