近日，一篇發表在國際雜誌Nature上題為“Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism”的研究報告中，來自南安普頓大學等機構的科學家們通過研究發現，改變抗體與靶點結合的緊密程度或能改善癌症療法的療效。

抗體能檢測並標記病毒和細菌以便機體免疫係統能摧毀它們，為了幫助預防機體的二次感染，我們機體的免疫係統就能微調這些抗體從而使其對這些靶點有更為緊密的控製力，即所謂的高親和力(higher affinity)。癌症免疫療法能采用相同的改變，直接靶向作用抗體使其被設計從而來尋找並緊密結合癌細胞，從而使得免疫係統能殺滅癌細胞，在過去幾年裏，這些抗體療法被證明能成功治療某些癌症，但很多癌症患者仍然並不會產生反應且會對療法產生一定的耐受性。

這項研究中，研究人員通過研究發現，一種名為“免疫調節性抗體”(immunomodulatory antibodies)的不同類型治療性抗體在其具有較鬆的結合力時或能成功治療癌症。改變結合的鬆緊程度被稱之為親和力工程學研究，研究人員認為其能提供一種高效更為靈活的機會來治療癌症。免疫調節性抗體能結合免疫細胞上而並非腫瘤細胞上的受體，並能通過改變傳遞給免疫細胞的信號來促使其更加活躍並更好地殺滅癌細胞。這項研究中，研究人員分析了三種獨立的受體：CD40, 4-1BB和PD-1，結果發現，當結合稍鬆時，受體就會更好地聚集，而且傳遞到免疫細胞中的信號也會得到改善，對於其中的CD40受體而言，其能表現出對腫瘤更好的殺傷力。研究者Mark Cragg說道，盡管獲批的抗體藥物的數量在持續不斷增加，且目前有100多種已經進入了臨床試驗，但一些患者仍然對療法沒有反應，因此，開發出新型策略通過注入親和力工程學技術來給抗體進行超級增壓或許就是為患者提供更好療法的關鍵。

通過降低結合親和力來增強特殊抗癌抗體的療效。

本文研究結果表明，通過改變親和力研究人員就能有效地將抗體微調到理想的水平和活性下;重要的是，免疫調節性抗體能靶向作用免疫細胞上相同的受體以便在理論上能用於很多不同的腫瘤類型，並能為更多患者開辟更多的治療機遇;目前其主要用於腫瘤學研究，但從原則上來講，相同的方法也用於治療自身免疫性障礙和炎性疾病的抗體。來自西湖大學的研究人員Xiaojie Yu博士指出，高親和力結合是幾十年來治療性抗體發展的口號，低親和力有利於免疫調節性抗體所介導的細胞信號，這就為開發新型有效的抗體療法來治療癌症和自身免疫性疾病提供了一種強大的工具。

Iain Foulkes博士表示，癌症是躲避宿主機體免疫係統的大師，我們需要嚐試多種不同的策略來幫助機體揭開腫瘤的偽裝並對其有效攻擊。免疫調節性抗體是免疫療法的基石之一，其目前正在迅速成為臨床上的一種主要的治療性手段，然而免疫療法並不總是對每個人都有效，我們需要不斷去對其完善從而確保其能給予患者最佳的機會讓其獲得最好的治療結局。綜上，本文研究結果為促使抗體療法能更好地發揮作用提供了一種令人興奮的新方法，未來研究人員希望能看到其在臨床上所發揮的潛力。

原始出處：

Yu, X., Orr, C.M., Chan, H.T.C. et al. Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-022-05673-2