膠質母細胞瘤是一種最致命的原發性腦瘤類型。膠質母細胞瘤患者可能會從稱為免疫檢查點抑製劑的免疫治療藥物中獲益。免疫檢查點抑製劑可刺激對抗癌細胞的免疫反應。然而，這些患者在治療過程中也可能出現腦部腫脹，即腦水腫(cerebral edema)。

目前，腦水腫由類固醇控製，而類固醇具有高度的免疫抑製作用，因此與免疫療法的益處相抵觸。因此，迫切需要安全地控製腦水腫而不引起免疫抑製的新藥物。

在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院(MGH)的研究人員發現降血壓藥氯沙坦(losartan)可以防止免疫療法引起的腦水腫。這些發現表明服用氯沙坦可能允許患者繼續接受免疫檢查點抑製劑，而不會在大腦中出現不良反應。相關研究結果於2023年2月1日在線發表在PNAS期刊上，論文標題為“Losartan controls immune checkpoint blocker-induced edema and improves survival in glioblastoma mouse models”。

通過使用癌症小鼠模型、單細胞RNA測序、免疫細胞阻斷研究和對患者成像掃描的分析，這些作者證實了免疫療法引起的腦水腫是由一種破壞血瘤屏障的炎症反應導致的，這是腦癌中發生的一種血腦屏障的改變。

這種炎症反應涉及基質金屬蛋白酶14(MMP-14)和基質金屬蛋白酶15(MMP-15)，它們存在於腫瘤相關血管的內壁細胞中，並誘導血管滲漏以引起腦水腫。他們的實驗顯示氯沙坦可以通過減少這些酶的表達來預防免疫療法相關的腦水腫。

氯沙坦在腫瘤環境中還具有許多其他有益的影響，能增強身體的抗腫瘤免疫反應。

與一種免疫檢查點抑製劑相結合，氯沙坦改善了膠質母細胞瘤小鼠模型的存活率，治愈了20%的小鼠，當與涉及手術後化療的標準護理相結合時，這一比例增加到40%。

免疫檢查點點阻斷增加膠質母細胞瘤中的血管滲漏，誘發腦水腫。

論文共同通訊作者、麻省總醫院的Rakesh K. Jain博士說，“腦水腫本身就是膠質母細胞瘤等原發性腦腫瘤的一個標誌。在膠質母細胞瘤患者中，我們發現免疫檢查點阻斷平均使腦水腫增加約20%。這不僅對患者的神經係統不利，甚至可能是致命的。大多數出現腦水腫的患者接受類固醇以減少腦部腫脹;然而，這些藥物具有高度的免疫抑製性，從而抵消了免疫療法的效果。因此，我們確定了一種可行的控製腦水腫的藥物選擇，它解決了免疫療法引起的腦水腫的基本機製，也使腫瘤微環境對免疫檢查點阻斷療法敏感。”

Jain指出，由於氯沙坦是安全、有效和負擔得起的，它可以隨時與免疫療法一起開給膠質母細胞瘤患者。

在他們之前於2020年發表在PNAS期刊上的一種確定免疫療法反應的生物標誌物的方法(PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2002806117)基礎上，這些作者還確定了腫瘤環境中可能預測哪些患者最有可能從這種組合治療中獲益的因素。

參考資料：

Meenal Datta et al. Losartan controls immune checkpoint blocker-induced edema and improves survival in glioblastoma mouse models. PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2219199120.