隨著遺傳學的發展，科學家們發現，個體性狀的改變並非完全來源於基因序列的變化。在某些情況下，即使兩個個體的基因序列完全相同，在不同的環境下也能表現出截然不同的表型，而這就是表觀遺傳(Epigenetic)。
值得注意的是，在癌症的發展過程中，表觀遺傳變化促進了表型的可塑性，使得癌細胞的行為持續變化並有助於增強腫瘤的轉移和免疫逃逸能力。如果我們能建立一個表觀遺傳相關的數學模型，或許就能精準預測腫瘤的發展，從而為癌症患者定製治療計劃。
近日，約翰·霍普金斯大學的 Andrew P. Feinberg 和耶魯大學的 Andre Levchenko 在國際頂尖學術期刊 Science 上發表了題為：Epigenetics as a mediator of plasticity in cancer 的論文。
這篇綜述論文指出，通過數學建模可以將癌症的表型可塑性與驅動癌症的表觀遺傳變化聯係起來。這種新的表觀遺傳定量方法可以更好地定義和測量基因功能中的表觀遺傳學缺陷及其與癌症遺傳景觀的相互作用，從而更好、更早地診斷癌症並預測其行為。
沃丁頓表觀遺傳景觀
早在1957年，英國發育生物學家康拉德·沃丁頓(Conrad Waddington)就嚐試理解環境信號對於細胞基因組的影響。他在胚胎發育過程中注意到，成千上萬不同類型的細胞(神經元、肌細胞、血細胞以及精細胞等等)均源自同一個受精卵。
沃丁頓做了一個非常形象的比喻：胚胎分化的過程就像無數顆彈珠從溝壑縱橫的斜坡上滾落。他認為每個發育中的細胞在“沃丁頓表觀遺傳景觀”中都有自身獨特的路徑，但是由於它們在途中被困在某些特殊的溝坎或縫隙中，因此限製了細胞分化的類型。
沃丁頓表觀遺傳景觀
如今，表觀遺傳變化已被簡要地視為一種發育景觀，可以引導特定的分化事件，並定義和限製不同的表型和基因表達狀態，而癌症的發生和發展被視為這一景觀的逆轉或變形。值得一提的是，在物理學科中，勢能景觀及其與物理或化學狀態的概率分布的關係已經發展和完善了幾十年。最近，這種數學模型也被應用於更定量地描述沃丁頓表觀遺傳景觀。
癌症的表觀遺傳景觀和表型可塑性
從某些特點來看，勢能景觀與沃丁頓景觀十分相像，細胞的分化程度可以類比勢能的高低，表觀遺傳變化可以類比係統變量。因此，這種方法在描述癌症表觀遺傳景觀時特別有吸引力，因為在這種景觀上實現的細胞狀態的可塑性是疾病的功能核心。
癌症表觀遺傳景觀的數學建模
近些年來，生物定量技術在更微觀的層麵有了長足的發展，包括mRNA和蛋白質表達的單細胞分辨率分析，以及DNA和組蛋白表觀遺傳修飾的分子分析。這些新的實驗技術豐富了科學家們對基因組信息和表觀遺傳控製所定義的表型狀態多樣性的理解。
在這篇綜述論文中，Andrew Feinberg 和 Andre Levchenko 擴展了一個新興的觀點：即使是在正常穩態組織或細胞培養中定義明確的細胞係，其生物分子的表達也有相當大的可變性。這一發現表明，生物過程可能本質上是隨機的，細胞水平上的生物可變性可以指示甚至驅動生物功能的重要方麵。
基因表達和表觀遺傳景觀控製著正常細胞和癌細胞的功能
這種分析還能夠評估不同細胞狀態的概率分布，或準勢能，並利用這些來確定相關的熵——一種信息不確定性的度量。Andrew Feinberg 和 Andre Levchenko 詳細定義的這些措施，能夠精確和定量地定義潛在的表觀遺傳景觀，協調地反映基因表達景觀。通過將癌症生物學和數學相結合，可以將癌症細胞與正常細胞區分開來，並量化和測量細胞狀態的表觀遺傳調控及其如何影響細胞行為。
具體而言，癌症相關的遺傳和表觀遺傳改變可以增加景觀的整體熵，並導致更高的可變性和其他神秘吸引子的占用。熵的增加和反應的異質性正在成為癌症發病機製中景觀變形的一個關鍵且經常被忽視的特征，熵的變化也可以伴隨細胞分化和衰老，從而進一步解析癌症的病因。此外，熵的變化還允許區分表型可塑性和表型異質性。
表觀遺傳學和基因表達景觀之間的相互作用
通過景觀概念化，這篇綜述論文概述了在癌前和癌進展過程中可能發生的幾種情況。不僅如此，他們還討論了使這些場景成為可能的分子機製，將它們與特定的景觀轉變聯係起來，並建議如何定量評估表觀遺傳景觀改變和相應的表型變化之間的關係，用於進一步了解信號通路中的信息傳遞和開發新的治療幹預措施。
表觀遺傳景觀和可變表型結果之間的聯係
Andrew Feinberg 表示，數學提供了強大的工具，實現癌症表觀遺傳景觀的定量分析，並將癌症的表型可塑性與驅動癌症的表觀遺傳變化聯係起來，為認知癌症表觀遺傳學調節網絡打開了新的大門。
細胞分化的表觀勢能景觀
事實上，通過數學建模模擬細胞分化過程成為了近年來發育生物學的熱門研究領域之一。2022年6月17日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心陳洛南研究員、北京大學數學院李鐵軍教授、日本東京大學合原一幸教授合作在 National Science Review 期刊發表題為：Energy landscape decomposition for cell differentiation with proliferation effect 的研究論文。
該研究建立了一個具有增殖效應的細胞分化景觀理論，並將細胞的發育過程建模為一個具有生滅項的隨機動力係統。該理論表明，在考慮生滅項的情況下，係統可以分解為兩個勢能項和一個非梯度項。其中，細胞類型勢能景觀U使用不同的亞穩態代表了不同的細胞類型;多潛能性勢能景觀V的數值大小則體現了相應狀態細胞的幹性，並由負梯度方向揭示了細胞分化的總體方向。
根據基因調控網絡(GRN)和細胞生滅率R進行勢能景觀分解
此外，針對低維模型和高維模型的不同特點，研究團隊提出了對應的勢能景觀分解算法。低維模型使用流線擴散法(stream-line diffusion method)，而高維模型需要對加權軌道進行平均場近似(mean-field approximation)。該理論和相應算法在對流擴散過程、兩基因調控網絡、T細胞分化過程等係統中進行實例驗證和應用。
這套理論將為細胞分化過程及各種複雜生物過程的建模、勢能景觀理論的發展及同類型的動力學係統分析，提供有效的數學工具和計算方法，具有廣泛的拓展和應用前景。
結語
總而言之，這篇發表在 Science 的綜述論文表明，在癌症表觀遺傳景觀定量分析中，新的綜合理論和實驗方法為理解癌症的表觀遺傳變化和環境驅動因素之間的聯係以及調節景觀的表觀遺傳調節網絡之間的關係提供了前所未有的工具。
隨著單細胞測量技術的持續進展，包括DNA甲基化評估、基因組測序和染色質分析，將允許進一步了解日益複雜的景觀動態，並解釋腫瘤進化、侵襲性和轉移性擴散的進展。此外，對生物隨機性(數學上定義為表觀遺傳和基因表達熵)的更深入理解，可以揭示癌症的免疫逃逸機製以及後續的病情進展，為患者量身定製最合適的治療方案。
Andrew Feinberg 表示，如果我們了解這些過程，也許能夠識別發生在癌細胞中的表觀遺傳變化，從而更好、更早地診斷癌症並預測其行為，這樣我們就可以用更有針對性的療法進行幹預。這些定量方法必將成為治療的一部分，沒有它們，我們就無法了解癌症。
原始出處：
ANDREW P. FEINBERG， et al. Epigenetics as a mediator of plasticity in cancer. SCIENCE， 10 Feb 2023， Vol 379， Issue 6632.
