胰腺癌是最致命的癌症之一，且對治療有抗藥性，幾乎所有的患者都會經曆癌症複發或轉移。最近，有研究團隊發現，報告了一種對胰腺腫瘤啟動至關重要的分子途徑，且該機製可能導致胰腺癌對化療的高耐藥性和轉移傾向。

近日，加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員在Nature Cell Biology上發表了題為“Pancreatic cancer cells upregulateLPAR4in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation”的研究。該研究發現，胰腺腫瘤起始細胞必須首先通過創造自己的促腫瘤微環境來克服局部“隔離應激”，隨後將周圍細胞招募到這個網絡中。而通過靶向這種腫瘤起始途徑，可以限製胰腺癌的進展、複發和擴散。

https://doi.org/10.1038/s41556-022-01055-y

研究背景

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胰腺癌是最致命的癌症之一，且對治療有抗藥性，幾乎所有的患者都會經曆癌症複發或轉移。在腫瘤形成的早期階段，癌細胞(具有癌性突變的細胞，稱為癌基因)會失去與其他細胞和細胞外基質(包住並支持所有細胞的大分子網)的粘附性。這種隔離導致局部缺氧和營養匱乏，大多數細胞無法在這種隔離壓力下存活，但有一組細胞可以。

腫瘤起始細胞(Tumor-initiated cells, TIC)在腫瘤的形成、複發和轉移擴散中起著重要作用。它們與其他癌細胞的區別在於它們對這些早期不合格條件的適應能力。如同沙漠中的仙人掌一樣，它們可以適應惡劣的環境，並為腫瘤的進一步發展奠定基礎。

資深研究作者David Cheresh博士表示，這項新研究的目標是了解腫瘤起始細胞具有哪些特殊特性，以及是否可以通過破壞它們來控製癌症的生長和擴散。

腫瘤是如何形成的

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為了回答這些問題，Cheresh實驗室的博士後、第一作者Chengsheng Wu博士對胰腺細胞係進行了各種形式的應激，包括低氧和低糖水平。隨後，他確定了可以適應惡劣環境的細胞，並觀察了這些細胞中被修改了的基因和分子。

他發現，耐受應激的腫瘤起始細胞顯示腫瘤抑製microRNA miR-139-5p水平降低。這進而導致細胞表麵的g蛋白偶聯受體——溶血磷脂酸受體4 (LPAR4)的上調。Cheresh說，通常不會在快樂的細胞上發現LPAR4，但它會在壓力環境中被打開，幫助細胞生存，這對腫瘤啟動細胞特別有利。LPAR4的表達促進了新的細胞外基質蛋白的產生，使被孤立的癌細胞開始構建自己的腫瘤支持微環境。

新的細胞外基質尤其富含纖維連接蛋白——一種與周圍細胞上的整合素結合的蛋白質。一旦這些細胞上的整合素感知到纖維連接蛋白，它們就開始向細胞發出信號，表達它們自己的腫瘤啟動基因。最終，其他細胞被招募到由腫瘤起始細胞形成的纖維連接蛋白基質中，於是腫瘤開始形成。

靶向LPAR4通路預防胰腺腫瘤生長

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Cheresh表示，研究結果確定了LPAR4在胰腺腫瘤起始中的關鍵作用，以及在其他上皮癌(如肺癌)中可能的作用。這是腫瘤啟動細胞克服隔離壓力並建立自己的腫瘤形成生態位的能力的核心。

然而，研究人員表示，隔離壓力並不是觸發這一信號通路的唯一方式。化療藥物的使用也使癌細胞處於壓力之下。團隊發現，用標準的化療治療培養的腫瘤細胞和小鼠的胰腺腫瘤也導致了LPAR4的上調。這可能解釋了這種腫瘤細胞如何產生抗壓力和對藥物的耐藥性。

進一步的實驗還表明，使用整合素拮抗劑阻斷細胞利用纖維連接蛋白基質的能力逆轉了LPAR4表達的抗應力益處。因此，團隊認為靶向LPAR4通路或破壞纖連蛋白/整合素相互作用可有效地預防胰腺腫瘤的生長、擴散和耐藥。

參考資料：

https://www.news-medical.net/news/20230116/New-molecular-pathway-critical-to-the-initiation-of-pancreatic-tumors-discovered.aspx

https://doi.org/10.1038/s41556-022-01055-y

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。