當前，同時針對兩種或兩種以上致癌途徑的癌症治療方法往往能夠提供更大的臨床效益，特別是在不同的臨床人群中。這種治療方法可以通過組合多種藥物或使用一種影響兩種途徑的單藥藥物(雙效藥物)進行設計。
近日，由馬薩諸塞州總醫院(MGH)的研究人員領導的一個研究小組通過尋找既能調節癌細胞代謝又能影響腫瘤中免疫細胞的蛋白質，確定了可以同時消耗腫瘤能量並增強對它們的免疫反應治療的潛在靶點。相關論文“Discovery of Targets for Immune–Metabolic Antitumor Drugs Identifies Estrogen-Related Receptor Alpha”發表在《Cancer Discovery》。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0244
BipotentR由兩個模塊組成：“調節器”和“免疫器”。調節器模塊預測用戶選擇的輸入路徑的調節器，而“免疫”模塊識別免疫調節TFCRs(方法)。
為了從調節模塊中推斷能量代謝係統和免疫反應(“免疫代謝”調節器)，研究輸入了四種具有免疫作用的能量代謝通路：甘氨分解、氧化磷酸化(OXPHOS)、三羧基酸循環(TCA循環)和脂肪酸(FA)代謝。該調節器模塊通過挖掘24,000個ChIP-seq樣本，估計了∼700個個體 TFCRs 與輸入通路基因附近的順式元件結合的潛力。對於給定的TFCR，BipotentR通過結合所有ChIP-seq樣本獲得其核心結合位點，然後使用線性混合模型控製樣本特異性混雜效應(方法)。 BipotentR 鑒定出先前已知的[例如，ESRRA和BCL3調節OXPHOS ;PPARG和CEBPB調節FA和糖酵解]以及每種途徑的新TFCRs。然後，它通過根據TFCR在跨途徑的平均總體結合親和力對TFCR進行排名，從而優先考慮這些可以影響多種能量代謝途徑的調節因子(“主調節因子”)。
BipotentR的調節和免疫模塊的總體示意圖。調節器模塊使用ChIP-seq數據識別輸入路徑的調節器。免疫模塊識別在整體腫瘤轉錄組中顯示免疫刺激或免疫抑製特性的TFCRs，並在癌細胞中優先活躍(使用單細胞腫瘤轉錄組)。
研究概述
首先，研究人員開發了一種新的計算方法(BipotentR)，以尋找可以同時調節腫瘤免疫和另一種致癌途徑的癌細胞特異性調節因子，然後使用它來識別38個候選免疫代謝調節因子。人工智能技術表明，這些調節因子在腫瘤中的活性水平預測了患者接受免疫治療後的結果。
研究人員使用機器學習和深度神經方法，將這些調節因子的腫瘤活性通過其對抗pd-1的反應對黑色素瘤患者進行分層，這提高了當前生物標誌物的預測能力。最被確定的調節因子ESRRA(雌激素相關受體α)在免疫治療耐藥腫瘤中被激活。通過抑製能量代謝和激活涉及不同類型免疫細胞的兩種免疫機製來抑製ESRRA殺死腫瘤： (i)細胞因子的誘導，導致促炎巨噬細胞極化，(ii)抗原呈遞刺激，招募CD8+ T細胞進入腫瘤。
此外，研究人員還證明了BipotentR通過應用於血管生成和生長抑製劑逃避途徑的廣泛實用性，例如它們促進血管形成以增加血液供應的能力。因此，此處提供的BipotentR工具為發現可以通過一種癌症相關途徑起作用同時刺激免疫反應的單一藥物提供了資源。
參考資料：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0244
https://medicalxpress.com/news/2023-02-scientists-protein-crucial-tumor-cells.html
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
