腫瘤微環境因素引起的免疫抑製性反應是導致T細胞免疫治療效果不佳的主要誘因之一，這些不利的微環境因素能夠誘導T細胞代謝壓力並損害線粒體健康，最終導致腫瘤浸潤T細胞(TILs)代謝紊亂及功能耗竭。已有報道顯示腫瘤組織中低糖、低氧以及高膽固醇的微環境抑製了TILs的擴增、分化及效應功能。然而有趣的是，TILs中仍保留了一群具備一定自我更新能力且具有抗腫瘤效果的TCF1(T cell factor 1)+T細胞亞群，即“幹性樣”腫瘤浸潤T細胞(stem-like TILs)，這一T細胞亞群是響應免疫檢查點治療(如anti-PD-1治療)的主體細胞群體。

然而，目前關於幹性樣”T細胞亞群如何在腫瘤微環境中維持並存在的，尚不十分清晰。2016、2019年，Nicholas P. Restifo團隊分別報道了腫瘤組織中過載的鉀離子在抑製TILs效應功能的同時，通過重塑T細胞內的代謝維持了TILs的幹性及自我更新能力。酸性微環境是實體瘤的顯著特征之一，目前已有研究表明升高的胞外酸度能抑製T細胞的效應功能並影響其他免疫細胞如樹突狀細胞(DCs)和腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的活性及分化。然而，腫瘤內酸度是否參與調控“幹性樣”TILs的產生及維持目前尚不清楚。

2023年1月30日，中國醫學科學院係統醫學研究院/蘇州係統醫學研究所李貴登、張連軍團隊與四川大學華西第二醫院陳路團隊合作，在 Nature Metabolism 期刊發表了題為：Extracellular acidosis restricts one-carbon metabolism and preserves T cell stemness 的研究論文。

該研究發現，長期胞外酸處理T細胞可抑製MYC-SLC7A5軸，阻礙T細胞內甲硫氨酸的攝入，進而重編程T細胞內的一碳代謝及表觀遺傳圖譜，促進線粒體代謝適應性，最終維持幹性T細胞狀態。

首先，研究團隊體外模擬酸性環境下(pH 6.4-6.6)培養T細胞，發現長期酸處理可以顯著促進小鼠及人“幹性樣”T細胞亞群的形成。此外，通過轉錄組學、代謝組學以及同位素(13C6-葡萄糖，13C6-棕櫚酸)示蹤技術發現，長期胞外酸處理能夠抑製mTOR信號通路及糖酵解途徑，促進T細胞內的脂肪酸氧化(FAO)，增強線粒體適應性，從而維持“幹性樣”T細胞的代謝表征。進一步深入分析以及通過13C16-甲硫氨酸代謝流實驗，發現胞外酸度的升高顯著抑製T細胞內的甲硫氨酸攝入及一碳代謝(甲硫氨酸循環)。

機製上，一方麵，長期胞外酸處理可抑製MYC的表達，降低T細胞表麵甲硫氨酸轉運體(SLC7A5)的表達，進而削弱T細胞對胞外甲硫氨酸的攝入，最終抑製S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的產生。S-腺苷甲硫氨酸作為組蛋白甲基化修飾的甲基供體，其減少會導致T細胞內組蛋白修飾的改變。另一方麵，長期的胞外酸處理顯著抑製甲基化酶EZH2的表達，最終減少了其調控的胞內H3K37me3表達水平。通過CUT&Tag測序發現胞外酸處理誘導的H3K27me3的減少促進了T細胞內幹性相關基因的轉錄激活，最終維持了T細胞的幹性特征。此外，發現回補外源性甲硫氨酸可顯著恢複MYC-SLC7A5軸的表達及胞內甲硫氨酸代謝，並部分抑製了胞外酸度誘導的T細胞幹性表型，進一步說明甲硫氨酸代謝確實參與酸誘導的T細胞幹性這一過程。最後，研究團隊將經體外長期酸處理所獲得的OT-I以及CD19 CAR T細胞應用於小鼠黑色素瘤(B16-OVA)及人白血病細胞(K562-CD19)小鼠模型，結果顯示，相比較於未經酸處理的T細胞，經體外長期酸處理的T細胞在小鼠體內展現出更強的持久性和抗腫瘤功能。

綜上，該研究發現長期的酸性微環境暴露能夠重編程T細胞內的甲硫氨酸代謝和表觀遺傳圖譜，從而維持了T細胞的幹性表型。該研究揭示了酸性微環境在T細胞抗腫瘤免疫反應中扮演的新角色，為進一步理解酸性腫瘤微環境與T細胞功能分化之間的聯係提供了更深入的認識和思考。

Nature Metabolism 同期配發了加拿大溫哥華卑詩省兒童醫院研究所 Ramon I. Klein Geltink 的評述文章：本研究發現了酸性環境維持T細胞幹性的新機製，證實了長期酸處理促進T細胞內線粒體的代謝適應性，並通過抑製MYC-SLC7A5軸阻礙T細胞內甲硫氨酸攝入和一碳代謝，重塑T細胞內的表觀遺傳譜，誘導T細胞‘幹性樣’基因表達程序。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00730-6

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00738-6