由於膠質母細胞瘤是一種高度侵襲性和致死性的腦瘤，其對傳統的療法具有一定的耐受性，因此研究人員一直在研究來尋找膠質母細胞瘤細胞的特征，旨在尋找有希望的藥物靶點。其中一個特征就是細胞依賴的所謂的新型脂質合成機製，或者將碳水化合物轉化成為脂肪，從而支持細胞的能量需求。

近日，一篇發表在國際雜誌Science Translational Medicine上題為“Targeting de novo lipid synthesis induces lipotoxicity and impairs DNA damage repair in glioblastoma mouse models”的研究報告中，來自麻省總醫院等機構的科學家們通過研究發現，一種抑製硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD，stearoyl CoA Desaturase 1)的藥物或能幹預上述過程，當給患有膠質母細胞瘤的小鼠用藥時，該藥物就能減緩腫瘤的生長，並增加膠質母細胞瘤對抗癌療法的敏感性，相關研究結果有望幫助開發治療膠質母細胞瘤患者的新型療法。

在脂質從頭合成的一個步驟中，SCD能將飽和脂肪酸轉化為單不飽和脂肪酸，此前研究人員通過研究發現，膠質母細胞瘤細胞依賴SCD的激活以及單不飽和脂肪酸的可用性。這項研究中，研究人員檢測了名為YTX-7739的SCD抑製劑的抗膠質母細胞瘤的潛能，該抑製劑能跨越血腦屏障，目前正在I期臨床試驗中進行評估其是否能作為一種口服藥物來治療帕金森疾病患者。

研究人員發現，YTX-7739對患者機體衍生的膠質母細胞瘤幹細胞具有一定的毒性，通過阻斷SCD，細胞就會積累很多飽和脂肪酸，這一過程被稱之為脂肪毒性(lipotoxicity)，此外，當給與患有腫瘤的小鼠時，YTX-7739還能抑製膠質母細胞瘤細胞中參與脂肪酸代謝的過程，並增加細胞對常規膠質母細胞瘤化療療法的敏感性。當研究人員分析YTX-7739對腫瘤細胞作用效應背後的詳細分子機製時，他們發現，MEK/ERK信號通路會使得膠質母細胞瘤更易於受到YTX-7739的影響，而AMPK信號通路則能發揮保護膠質母細胞瘤的作用，並能使其在YTX-7739存在時所出現的脂質合成損失時產生一定的耐受性。

研究者Badr說道，基於當前研究結果，我們指出，在腫瘤活檢組織中能檢測到的MEK/ERK和AMPK活性或許能作為預測性的生物標誌物來幫助指導患者的選擇以及對患者進行分層研究治療。換句話說，機體腫瘤中表現出強大MEK/ERK活性的患者或許能從諸如YTX-7739等療法中獲益，而腫瘤中表現出較高AMPK活性的患者或許並不會因這種療法而獲益，這一研究發現或能幫助調整療法模式從而使得患者的治療效果最大化。

比如，一些廣泛使用的藥物，即抗炎性製劑水楊酸鹽或抗糖尿病化合物二甲雙胍都是AMPK潛在的激活劑，其不利於YTX-7739或新型脂質合成靶向性療法的療效。綜上，本文研究結果中，研究人員揭示出了膠質母細胞瘤幹細胞樣細胞中代謝可塑性的一種新型機製，同時提供了一種特殊框架來合理性地整合解除脂質合成管製的膠質母細胞瘤靶向性療法。

原始出處：

KATHARINA M. EYME,ALESSANDRO SAMMARCO,ROSHANI JHA, et al. Targeting de novo lipid synthesis induces lipotoxicity and impairs DNA damage repair in glioblastoma mouse models, Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.abq6288