在一項新的研究中，來自美國威爾康奈爾醫學院等研究機構的研究人員發現一種保護人類細胞免受病毒侵害的酶---胞苷脫氨酶APOBEC3G---可以通過導致癌細胞的無數突變來幫助推動癌症向更大的惡性程度進化。這一發現表明，這種酶可能是未來開發癌症治療方法的一種潛在靶標。相關研究結果近期發表在Cancer Research期刊上，論文標題為“The cytidine deaminase APOBEC3G contributes to cancer mutagenesis and clonal evolution in bladder cancer”。

        在這項新的研究中，這些作者使用了一種膀胱癌的臨床前模型來研究APOBEC3G在促進這種癌症方麵的作用，並發現它大大增加了腫瘤細胞的突變數量，提高了膀胱腫瘤的遺傳多樣性並加速了死亡率。

        論文通訊作者、威爾康奈爾醫學院細胞與發育生物學助理教授Bishoy M. Faltas博士說，“我們的研究結果表明，APOBEC3G是膀胱癌進化的一個重要因素，應該被視為未來治療策略的一種靶標。”

        APOBEC3酶家族能夠通過化學方式修改一個胞嘧啶核苷酸(遺傳密碼中的字母“C”)來讓RNA或DNA發生突變。這可能導致在該核苷酸位點出現錯誤的核苷酸。包括APOBEC3G在內的這些酶的正常作用是為了對抗像HIV這樣的逆轉錄病毒：它們試圖通過讓病毒基因組中的胞嘧啶發生突變來阻止病毒複製。

        這些酶的內在危險性表明，必須有機製來防止它們傷害細胞的DNA。然而，從大約十年前開始，科學家們使用新的DNA測序技術開始在癌症背景下的細胞DNA中發現廣泛的APOBEC3型突變。

        在2016年的一項對人類膀胱腫瘤樣本的研究中，Faltas博士已發現，這些腫瘤中很高比例的突變與APOBEC3有關，而且這些突變似乎在幫助腫瘤逃避化療的影響方麵起作用。

        這樣的發現指出了一種可能性，即癌症通常利用APOBEC3來突變它們的基因組。這可能有助於它們不僅獲得癌症生長所需的所有突變，而且還能提高它們此後多樣化和“進化”的能力，使得在免疫防禦、藥物治療和其他不利因素的存在下，它們仍能進一步生長和擴散。

        在這項新的研究中，Faltas博士和他的團隊，包括論文第一作者Weisi Liu博士，通過直接的因果關係實驗，探討了APOBEC3G在膀胱癌中的具體作用。

        APOBEC3G是一種在小鼠中沒有發現的人類酶，因此研究小組敲除了小鼠中唯一的編碼APOBEC3酶的基因，並用編碼人類APOBEC3G的基因取代了它。這些作者觀察到，當這些APOBEC3G小鼠暴露在一種促進膀胱癌的化學物中時，與小鼠APOBEC基因被敲除但未被替換的小鼠(53%患癌)相比，它們更容易患上這種類型的癌症(76%患癌)。此外，在為期30周的觀察期間，所有小鼠APOBEC基因被敲除但未被替換的小鼠都存活了下來，而近三分之一的APOBEC3G小鼠則死於癌症。

        令他們吃驚的是，這些作者發現小鼠細胞中的APOBEC3G存在於細胞核中。在此之前，這種蛋白被認為隻存在於細胞核之外。他們還發現，與小鼠APOBEC基因被敲除但未被替換的小鼠的腫瘤相比，APOBEC3G小鼠的膀胱腫瘤的突變數量大約是前者的兩倍。

        確定了APOBEC3G的特定突變特征並在腫瘤基因組中進行了映射，這些作者發現有充分的證據表明該酶在腫瘤中造成了更大的突變負荷和基因組多樣性，這可能是APOBEC3G小鼠惡性程度和死亡率更高的原因。Liu博士說，“我們在這些腫瘤中觀察到了由APOBEC3G引起的獨特的突變特征，這與APOBEC3家族的其他成員引起的特征不同。”

        最後，這些作者在一種廣泛使用的人類腫瘤DNA數據庫---癌症基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas)---中尋找APOBEC3G的突變特征，發現這些突變似乎在膀胱癌中很常見，並與更糟糕的治療預後有關。

        Faltas博士說，“這些發現將為未來通過用藥物靶向APOBEC3酶來限製或引導腫瘤進化的努力提供參考。”

        參考資料：

        Weisi Liu et al.The cytidine deaminase APOBEC3G contributes to cancer mutagenesis and clonal evolution in bladder cancer. Cancer Research, 2022, doi:10.1158/0008-5472.CAN-22-2912.