治療相關髓係腫瘤(t-MNs) 是癌症治療最具破壞性的後果之一。這些癌症源於化療和放療 (CRT) 帶來的選擇性壓力，通常具有耐藥性，中位總生存期為7-14個月，5年總生存期為10%-20%。其通常表現為急性髓係白血病 (t-AML) 或骨髓增生異常綜合征 (t-MDS)，並在RCT治療後3-7年發展。t-MN常伴有預後不良的特征，如複雜的核型。

越來越多的證據表明，具有驅動基因突變的治療相關髓係腫瘤發生在化療和放療的正選擇性壓力下克隆性造血 (CH) 的背景下。揭示為特定CH突變提供選擇性優勢的暴露關係對於理解t-MN的發病機製和病因學至關重要。

受試患者攜帶的突變情況

該研究對416位有詳細的既往暴露史的t-MN患者進行了係統分析，發現TP53突變與既往接受沙利度胺類似物治療顯著相關，特別是來那度胺。研究人員通過實驗證明，來那度胺治療對Trp53突變的造血幹細胞和祖細胞 (HSPCs) 具有選擇性優勢，其作用僅針對Trp53突變的HSPCs，而在其他CH突變的HSPCs中未觀察到。

基因變異與既往暴露的相關性

由於CK1α降解的差異，泊馬度胺治療沒有提供與Trp53突變HSPCs同等水平的選擇優勢，這為在t-MN高風險患者中使用它提供了生物學基礎。

該研究結果突出了來那度胺治療促進TP53突變的t-MN發生的作用，並提供了一種潛在的減輕t-MN發展風險的替代策略，即用泊馬度胺替代來那度胺。

原始出處：

Adam S. Sperling, et al. Lenalidomide promotes the development of TP53-mutated therapy-related myeloid neoplasms. Blood (2022) 140 (16): 1753–1763.