免疫檢查點抑製劑極大地改變了癌症治療格局，在癌症患者的全程治療中都能夠發揮作用。
近年來，很多研究錨定了免疫檢查點抑製劑在新輔助治療中的重要地位，新輔助免疫治療可以增加抗原特異性T細胞的擴增，改善患者臨床結局，但同時，它也有一些潛在的局限性。
例如，如果在治療期間出現3/4級免疫相關不良事件(IRAE)，會導致手術延遲。在伊匹木單抗(3mg/kg)+納武利尤單抗(1mg/kg)的新輔助治療試驗中，就有73-90%的患者出現3/4級IRAE，導致約27%的患者手術延遲[1,2]。
因此，既要能夠成功調動T細胞，又不能具有太強的毒性，找到這樣的新輔助免疫治療組合對於患者來說非常重要。
在今天的《自然》雜誌上，MD安德森癌症中心的研究人員發表了最新的臨床試驗(NCT02519322)成果[3]，可切除的III期或寡轉移IV期黑色素瘤患者接受LAG-3抑製劑relatlimab+PD-1抑製劑納武利尤單抗新輔助治療，手術治療和術後輔助治療，病理完全緩解(pCR)率為57%，總病理緩解率達到70%。在新輔助治療中，未觀察到3-4級IRAE。
任何級別的病理緩解的患者1年和2年的無複發生存率達到100%和92%，相比之下，無病理緩解的患者僅為88%和55%。
這一試驗結果表明了relatlimab+納武利尤單抗聯合新輔助治療具有高pCR率和安全性優勢，進一步闡明了這一新免疫治療組合的有效性和安全性。
這項試驗在2018年9月19日至2020年9月23日間納入了30例通過篩查評估的黑色素瘤患者，中位年齡為60歲，60%為IIIB期，26%為IIIC期，7%為IIID期，7%為M1A期。入組患者接受2次relatlimab(180mg)+納武利尤單抗(480mg)新輔助治療，每4周一次。第9周進行手術，術後輔助治療時，以同樣的劑量、同樣的頻率接受relatlimab+納武利尤單抗治療，共10次，隨訪2年。
試驗設計
在30例患者中，有29例接受了2次新輔助治療，1例由於無症狀的肌鈣蛋白升高，擔心心肌炎的發生僅接受了一次，該症狀與新輔助治療無關，1例患者因新輔助治療期間遠端轉移灶的發展而未能接受手術。29例接受了手術的患者中，27例如期接受手術，未能如期的2例中，1例由於上述心肌毒性，1例由於新冠大流行相關的醫院手術限製。
27例患者接受了術後輔助治療，56%完成了全程，33%因毒性停用輔助治療，11%撤回了治療同意。
共有17例(57%)患者達到pCR，2例(7%)接近pCR(定義為存活的腫瘤>0%，但≤10%)，2例(7%)部分病理緩解(pPR，定義為存活的腫瘤>10%，但≤50%)，8例(27%)無病理緩解(pNR，定義為存活的腫瘤>50%)。
整體來看，63%的患者達到明顯病理緩解(pCR+接近pCR)，70%(pCR+接近pCR+pPR)達到任何級別的病理緩解。
pCR、接近pCR、pPR、pNR和未接受手術的患者占比(a)和腫瘤較基線變化(b)
在意向治療人群中，影像學總緩解率為57%，33%疾病穩定，10%疾病進展。
30例患者的中位隨訪時間為24.4個月，1年和2年無事件生存(所有患者從治療開始到複發的時間)率分別為90%和81%。接受手術的患者1年和2年無複發生存(從手術到複發的時間)率分別為97%和82%。
pCR患者的1年和2年無複發生存率分別為100%和91%，而無pCR患者為92%和69%(P=0.10)。對於任何級別的病理緩解的患者，1年和2年無複發生存率分別為100%和92%，無病理緩解的患者則為88%和55%(P=0.005)。所有患者的1年和2年總生存率分別為93%和88%。
任何級別的病理緩解患者和無病理緩解患者的生存率變化(c);所有患者的生存率變化(d)
在新輔助治療的8周內，沒有患者出現3/4級IRAE，26%的患者在術後輔助治療期間發生3/4級IRAE，33%的患者因毒性中止輔助治療。最常見的IRAE為繼發性腎上腺皮質功能不全(23%)。
生物標誌物分析顯示，基線腫瘤樣本中的LAG-3和PD-1水平與病理緩解不相關，治療應答者(定義為手術時存活的腫瘤<50%)的治療前腫瘤樣本中CD45+細胞水平更高。應答良好的患者治療後的腫瘤樣本中效應CD8+T細胞亞群(CD8+CD45ROlow)和記憶CD4+T細胞亞群(CD4+CD45RO+TCF7+CD28+BTLA+TIGIT+)增加，M2巨噬細胞亞群減少。
在血液中，治療後應答良好的患者EOMES+CD8+T細胞呈增加趨勢，在第5周差異達到最大。
因此，總的來說，對於可切除的III期或寡轉移IV期黑色素瘤患者來說，relatlimab+納武利尤單抗新輔助治療可提供高pCR率，有任何級別的病理緩解的患者2年無複發生存率有顯著改善，且安全性和耐受性良好。
這些數據補充了RELATIVITY-047試驗[4]的結果，表明除了不可切除的轉移性黑色素瘤患者外，可切除的黑色素瘤患者接受relatlimab+納武利尤單抗治療也有顯著獲益，為擴大這種新的聯合免疫療法的應用提供了證據。
參考文獻：
[1] Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1655-1661.
[2] Amaria R N, Reddy S M, Tawbi H A, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1649-1654.
[3] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05368-8
[4] Tawbi H A, Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(1): 24-34.
