談及癌症，人人都十分惶恐，全球範圍內癌症發病率與死亡率不斷攀升，據統計[1]，2020 年全球癌症發病率為 247.5/10 萬，死亡率為 127.8/10 萬。目前，對於癌症防治的治療手段以外科手術，放化療，靶向治療及免疫治療等，然而仍有相當比例的患者無法得到有效治療。近年來，基於細胞的療法給癌症治療帶來了變革。
近日《Biomedicines》雜誌發表的綜述[2]，詳細介紹了嵌合抗原受體細胞療法(包括CAR-T，CAR-NK)在癌症治療領域的研究進展及其在不同腫瘤中的應用;間充質幹細胞(MSCs)作為腫瘤治療載體的獨特能力以及增強CAR免疫細胞活性的可能性。幫助大家了解不同類型細胞在癌症治療領域的發展。
細胞療法，也被稱為過繼細胞療法，是近年來癌症治療領域的一大研究熱點。其中最備受關注的便是CAR-T及CAR-NK細胞，該療法首先采集患者/健康供體的T/NK細胞，在體外對其進行改造，使其帶上能特異性瞄準腫瘤細胞表麵抗原的受體，相當於給細胞裝上了一個GPS，然後將這些改造後的細胞重新輸注給患者，使其能夠更加精準的狙擊腫瘤細胞。
雖然CAR-T及CAR-NK細胞研究取得巨大進展，尤其在血液係統惡性腫瘤治療中，但在實體腫瘤中由於毒性、脫靶、穩定性有限等挑戰還有待解決。
為了解決上述問題，研究人員引入了間充質幹細胞(MSCs)作為生物載體，借助其向腫瘤組織的歸巢效應，可以增強CAR-細胞的靶向性及活性。
CAR-細胞臨床研究進展
CAR-T細胞療法大家想必都很熟悉了，約有1000項相關臨床試驗正在開展中，也有多款產品獲批上市。目前，CAR-T細胞療法的關注點旨在解決相關副作用，包括細胞因子釋放綜合征(CRS)，免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)，和腫瘤靶外毒性等。
近年來，CAR-NK細胞的出現被認為有望解決上述難題，目前全球已開展29項CAR-NK細胞治療研究。
相較於CAR-T細胞，CAR-NK細胞不受Tregs細胞的抑製，當CAR-NK細胞被激活時，它們可以在事先無腫瘤抗原刺激的情況下進行細胞毒活動;它的另一個優勢是不會刺激移植物抗宿主病(GVHD)，有望實現同種異體應用;此外，CAR-NK細胞也不會引起CRS等副作用。
對於CAR-T細胞，一項1期臨床試驗[3]對23例癌症患者(包括14例肝細胞癌，7例胰腺癌，2例結直腸癌)進行CAR-T細胞療法。結果顯示，接受治療後，3例患者部分緩解，14例病情穩定。21名患者沒有出現可檢測到的新病灶，此外，活檢組織顯示表達特定抗原的癌細胞被消除了。
對於CAR-NK細胞，一項研究[4]對3名轉移性結直腸癌癌患者進行CAR-NK細胞治療，有兩名患者接受了低劑量的CAR-NK細胞腹腔內輸注，腹水減少，腹水標本中的腫瘤細胞數量減少，第三例肝轉移瘤患者接受了超聲引導下經皮注射，腫瘤迅速消退。
MSCs：解決CAR-細胞不足的好幫手
盡管CAR-T及CAR-NK細胞取得了矚目的成果，但是其不足也是存在的，其中最有待解決的便是細胞的耗竭及治療實體腫瘤療效差，這導致需要探索其他新手段提高其療效。
近年來，間充質幹細胞(MSCs)逐漸被用來與CAR-細胞協同使用，以解決CAR-細胞不足的問題。
MSCs可分泌多種趨化因子和細胞因子，能夠啟動急性免疫反應，從而維持CAR-T細胞的活動;此外，MSCs可以作為載體向腫瘤組織輸送生物活性蛋白(支持性細胞因子)和轉基因免疫調節劑等，這會導致腫瘤床從最初的抑製狀態轉移到免疫刺激環境，從而支持CAR-T細胞活性和提高其抗腫瘤侵襲性。
目前關於MSCs提高CAR-細胞療效的相關臨床研究還未開展，但已經有相當一部分動物實驗已經表明其的巨大潛力。例如在結直腸癌中[5]，MSCs被設計為可在腫瘤內釋放細胞因子IL-7和IL-12，IL-7可促進T細胞內穩態擴張，維持T細胞的記憶細胞功能。IL-12可以誘導保護性的Th1反應，防止T細胞的Th2極化，以及激活先天免疫反應以消除CAR-T細胞無法清除的癌細胞。
小結與展望
隨著CAR-細胞的不斷研究，目前可通過確定最佳的腫瘤相關抗原，可以最大限度地發揮CAR-細胞的潛力。然而，其既有優勢，也有局限性，如細胞靶向性低、持久性差及免疫抑製環境等。上述問題有望通過應用MSCs來克服，MSCs從提供多種抗腫瘤藥物(包括溶瘤病毒和腫瘤特異性前體藥物)到引入免疫調節蛋白(如趨化因子和白介素類)，MSC的各種潛力不僅增強了CAR相關免疫治療的療效，而且為實體腫瘤治療提供了一個充滿希望的未來。未來，隨著CAR-細胞和MSCs的聯合應用，有望為實體腫瘤患者提供多一種治療希望!
參考資料：
[1]International Agency for Research on Cancer. Global cancer observatory：cancer today [EB/OL]. [2022 -06 -22]. https：//gco.iarc.fr/today/online-analysis-table
[2]Chan LY， Dass SA， Tye GJ， et al. CAR-T Cells/-NK Cells in Cancer Immunotherapy and the Potential of MSC to Enhance Its Efficacy： A Review. Biomedicines. 2022;10(4)：804. Published 2022 Mar 30. doi：10.3390/biomedicines10040804
[3]Wang Y， Chen M， Wu Z， et al. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies： A phase I trial. Oncoimmunology. 2018;7(7)：e1440169. Published 2018 May 7. doi：10.1080/2162402X.2018.1440169
[4]Xiao L， Cen D， Gan H， et al. Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019;27(6)：1114-1125. doi：10.1016/j.ymthe.2019.03.011
[5]Hombach AA， Geumann U， Günther C， et al. IL7-IL12 Engineered Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Improve A CAR T Cell Attack Against Colorectal Cancer Cells. Cells. 2020;9(4)：873. Published 2020 Apr 3. doi：10.3390/cells9040873
