背景：對於局部晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者來說，一線放化療對總生存期(OS)可能產生影響。
目的：評估局部晚期NSCLC放化療後無進展生存期(PFS)和進展生存期(PPS)與OS的關係。
患者與方法： 2011年1月至2018年12月，對45例接受一線放化療後複發的局部晚期NSCLC患者進行分析，在個體層麵分析PFS和PPS與OS的關係。
結果：線性回歸和 Spearman 秩相關分析顯示PPS 與 OS 呈顯著正相關(r = 0.72，P < 0.05，R2 = 0.54) ，而 PFS 與 OS 呈中度正相關(r = 0.58，P < 0.05，R2 = 0.34)。Glasgow預後評分和複發時肝轉移與PPS顯著相關(P < 0.001)。
結論：對一線放化療患者個體水平數據的分析表明，在局部晚期NSCLC患者中，PPS對OS的影響高於PFS。此外，一線放化療後的進展期治療可能會強烈影響OS。
關鍵詞： 同步放化療;Glasgow預後評分係統;局部晚期非小細胞肺癌;總生存期;進展生存期;無進展生存期
引 言
肺癌是全球最致命的癌症，其中NSCLC約占所有肺癌的80%-85%【1】。OS被認為是腫瘤臨床試驗中最可靠、最合適的終點【2】。此外，還有其他的替代觀測指標，如腫瘤體積縮小和PFS。
一些NSCLC的臨床試驗結果表明，一線化療能延長 PFS ，但並不一定延長OS【3】。2009年 ，Broglio 等人【2】首次報道了一種評估 PPS 的方法，即：OS=PFS + PPS。Glasgow預後評分係統(GPS)是一種以全身炎症反應為基礎的評分方法，包括白蛋白濃度和血清C反應蛋白(CRP)【4】，是NSCLC的獨立預後指標【5-11】。然而，PPS的預後因素尚不清楚。個體水平的 PFS 和 PPS 與局部晚期NSCLC一線放化療後 OS 的相關性尚未見報道。本文研究假設是放化療後複發患者的 OS 也可能與 PPS 密切相關。因此，在個體化水平上評價 PFS 和 PPS 對局部晚期NSCLC患者一線放化療後 OS 的影響具有重要的現實意義。
研究目的
在個體化水平上評估一線同步放化療後局部晚期NSCLC患者的PFS和PPS與OS的相關性;此外，分析PPS各種患者特征的預後價值。
患者與方法
患者：對2011年1月至2018年12月在Gunma Prefectural Cancer Center接受一線同步放化療的45例局部晚期NSCLC患者進行回顧性分析，篩選流程如圖1所示。
納入標準: (1)病理組織學或細胞學證實的NSCLC;(2)一線同步放化療; (3)胸部放療 > 50Gy ，同步鉑類化療; (4)放化療後複發。寡複發的標準定義如下: (1)一個或多個局部/遠處複發，通常發生在一個或多個器官或淋巴結; (2)原發部位的控製; (3)一個或多個遠處和局部複發可以通過局部治療加以控製; (4)除了(3)控製的複發外，沒有遠處或局部複發【12】。研究方案經Ethics Committee of the Gunma Prefectural Cancer Center批準，協議書遵從1964年《赫爾辛基宣言》 (2008年修訂)執行。由於是回顧性研究，不要求患者知情同意，但可以選擇隨時退出。
治療方法：X線放射治療6或10個月，每次2Gy，周一至周五，每周5次。所有患者的治療方案均以三維治療計劃係統為基礎，通過計算機斷層成像(CT)根據是否存在淋巴結轉移來確定腫瘤的大小。臨床靶區定義為腫瘤體積和淋巴結麵積，即同側胸骨和縱隔周圍5-10mm。計劃靶體積(PTV)1為臨床靶體積加5-10mm 切緣，PTV 2為腫瘤總體積加5-10mm 切緣。PTV 2不包括預防性淋巴結區域。根據需要增加額外的邊緣。使用多葉準直器進行射束成形。規定的標準治療：PTV 2 40 Gy 和 PTV 1 40 Gy，其他目標包括限製正常肺(V20)在劑量大於20 Gy的照射下的相對體積不超過35%， 限製脊髓最大劑量不超過44Gy。此時，劑量被規定為等中心點。
患者連續6周每周給予紫杉醇和卡鉑治療。卡鉑按血藥濃度時間曲線下麵積給藥，第1天為2mg/ml/min; 紫杉醇靜脈給藥，第1天的起始劑量為40mg/m2/d。從第1天開始每天胸部放射治療，劑量2.0 Gy/d，每周5次。在6周內，共進行30次照射，總劑量為60Gy。用順鉑聯合長春瑞濱治療的患者每4周給予順鉑和長春瑞濱，共4個周期。長春瑞濱(20mg/m2) ，第1天和第8天給藥，靜脈給予順鉑(80 mg/m2) 第1天給藥。小劑量卡鉑(30mg/m2,在30min內靜脈滴注)於放射治療前1h 給藥，每日1次，前20次給藥。60Gy總劑量的計劃放療以6至9周內的30次分次給藥。基本治則是低劑量卡鉑應用於老年患者。鉑類化療方案由主治醫師選擇。
療效評價：在放化療後複發時測量白蛋白和血清 CRP 水平。GPS值定義如下：GPS 定值為0(白蛋白≥3.5 mg/dl，CRP < 1.0 mg/dl) ，1(白蛋白 < 3.5 mg/dl 或 CRP ≥1.0 mg/dl) ，2(白蛋白 < 3.5 mg/dl，CRP ≥1.0 mg/dl)。將腫瘤反應量化為最佳總體反應和最大腫瘤體積縮小。使用 RECIST 1.1版評估腫瘤放射學反應: 完全緩解(CR)：所有靶病灶消失;部分緩解(PR) ：靶病灶直徑總和比基線直徑減少至少30% ;進展性疾病(PD) ：靶病灶直徑總和比研究期間最小直徑總和增加至少20% ; 疾病穩定(SD)：腫瘤收縮或擴張不明顯，既不符合PR，也不符合PD，介於二者之間【13】。計算從開始放化療到PD或任何原因死亡的PFS，記錄從放化療第一天到死亡的OS或到最後一次隨訪日期的OS。PPS指一線治療後疾病進展到死亡的時間或到最後一次隨訪的時間。
統計分析：采用Spearman 秩相關和線性回歸分析，以確定PFS 或 PPS是否與 OS 相關。應用 Kaplan-Meier 方法評估生存率，並使用對數秩檢驗分析差異。P < 0.05示差異有統計學意義，雙尾顯著性水平為0.05。采用逐步回歸的比例風險模型檢測 PPS 的預後因素，評估風險比(HRs)和95%置信區間(CIs)。所有統計分析均使用 JMP 計算機11.0版 (SAS研究所，Cary，NC，USA)進行分析。
結 果
患者的基線特征、治療反應和療效
表1總結了45例參與研究患者的特征，中位年齡71歲(42-82歲)，中位隨訪時間31.5個月(2.6-77.9個月) ，其中29例死亡。CR，PR，SD 和 PD 分別在0,26,15和4名患者中觀察到。應答率為57.8% (95% CI: 43.3%-72.2%) ，疾病控製率為91.1% (95% CI 82.7%-99.4%)。中位 PFS 和 OS 分別為10.8和31.6個月(圖2和圖3a，b)。
放化療後的進展治療如表2所示，有10例患者未接受任何進一步治療，後續中位治療數為1 (0-4個方案)。
PFS和PPS與OS的相關性
PFS 和 OS 之間的關係以及 PPS 和 OS 之間的關係如圖4a，4b 所示。Spearman 秩相關分析和線性回歸分析顯示 PPS 與 OS 之間存在高度相關性(r = 0.72, P < 0.05, R2 = 0.54), 然而PFS 與 OS相關性較弱 (r = 0.58, P < 0.05, R2 = 0.34)。
評估影響進展後生存的因素
由於 PPS 與 OS 的關係比 PFS更緊密，因此下一步是研究影響 PPS 的因素。在單因素分析中(表3)，組織學、驅動基因突變/易位、複發時的 GPS (0-1 vs. 2)、複發時的肝轉移與 PPS 有顯著相關性(P < 0.05)。在多變量分析中，僅 GPS (0-1 vs. 2)和複發時肝轉移與 PPS 顯著相關(P < 0.05)(表3)。
其次，對數秩檢驗顯示，根據複發時的 GPS (0-1 vs. 2)(P < 0.0001)和複發時的肝轉移(對數秩檢驗，P = 0.0009) ，PPS 患者的預後有所不同。GPS 0-1患者的中位 PPS 為25.7個月，而 GPS 2患者的中位 PPS 為6.7個月(對數秩檢驗，P < 0.0001)。有肝轉移和無肝轉移患者的 PPS 值分別為4.2個月和21.3個月(對數秩檢驗，P = 0.0009)(圖5)。當調整多變量 Cox 比例風險分析時，這些結果是一致的(表3)。
討 論
該項研究在個體水平上評估了一線放化療後OS與PFS、OS與PPS的關係，並闡明了PPS與OS高度相關，而PFS與OS弱相關。此外，GPS和複發時肝轉移是影響PPS預後的獨立臨床因素。
在這些接受放化療的患者中，PPS 對 OS 有很強的影響，而 PFS 對 OS 的影響較弱。此外，證明了 PFS 比 PPS 短; 因此，PPS 與 OS 的相關性比 PFS 更強，並具有線性 PPS-OS 相關性(圖4a，b) ，這可以通過較大的 R2值來證明。因此，在臨床試驗環境中，患者在一線放化療後預計會有短暫的 PFS，控製反映 PPS 的因素是很重要的。
研究發現 GPS (0-1/2)和複發時的肝轉移(存在/不存在)與 PPS 高度相關，通過對數秩檢驗證實了這些相關性。GPS為0、 1的隊列患者的PPS明顯長於GPS為2的隊列患者。GPS 是一個客觀的、可重複的參數。此外，在目前的研究中，存在複發時肝轉移是 PPS 的獨立預後因素。
結 論
對一線放化療個體水平數據的分析表明，PPS 與局部晚期NSCLC患者的 OS 高度相關。此外，複發時的肝轉移和GPS被認為是PPS的獨立預後因素。由此得出一線放化療後疾病進展的治療過程對 OS 有顯著影響的結論，但還應該在更大樣本隊列中得以驗證，以普適推廣到其他患者群體。
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