如今，檢查點抑製劑藥物已經改變了很多癌症患者治療的遊戲規則，然而，大約有70%的患者對這些療法並沒有反應，這種療法是通過移除免疫係統對腫瘤的製動裝置來發揮作用的;研究人員發現，在某些沒有反應的患者中，免疫係統的殺傷性T細胞(正常情況下其能消除癌細胞)並不能穿透腫瘤的邊界。

近日，一篇發表在國際雜誌Nature Communications上題為“HRS phosphorylation drives immunosuppressive exosome secretion and restricts CD8+ T-cell infiltration into tumors”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學等機構的科學家們通過研究識別出了一種能阻斷殺傷性T細胞滲入腫瘤的分子機製，相關研究或為研究人員提供了一種新型工具來幫助預測患者如何對檢查點抑製劑藥物產生反應。

研究者Guo說道，腫瘤的浸潤對於檢查點阻滯療法的成功至關重要，因為T細胞的浸潤是非常關鍵的，因此理解其發揮作用以及何時不發揮作用背後的分子機製就顯得尤為重要了。此前研究中，研究者深入闡明了癌變腫瘤是如何分泌外泌體的，外泌體是一種能作為生物無人機的小囊泡結構，其能在遠離原發性腫瘤的位點與免疫係統作戰，此前研究人員發現，裝載PD-L1的外泌體能促使T細胞在其抵達腫瘤前發生死亡，從而就會導致無效攻擊的發生。PD-L1蛋白能與T細胞表麵的PD-1蛋白相互作用，從而關閉T細胞的抗癌反應，如果將外泌體視為“無人機”的話，PD-L1或許就是裝載在無人機上的武器。

科學家揭示癌細胞能選擇性地裝載“無人機”從而抑製宿主機體T細胞浸潤腫瘤的分子機製。

很多檢查點抑製劑藥物都能阻斷這種相互作用，從而在某些情況下使得T細胞能繼續保持活力並準備戰鬥，這項研究中，研究人員就想通過研究理解癌細胞是如何裝載攜帶PD-L1的“無人機”的，以及是否這種活動能預防T細胞浸潤到腫瘤中。研究人員將注意力轉移到了癌細胞產生外泌體的過程，並特別關注了一種名為HRS的分子，該分子是參與分揀置於外泌體中的“貨物”的大型蛋白複合體ESCRT的其中一個成員，在實驗室中，研究人員研究了轉移性黑色素瘤細胞，結果發現，一種在黑色素瘤中被激活的名為ERK的酶類能經常向HRS添加磷酸基團。

隨後研究人員創建了不同的癌細胞係，其中一部分攜帶常規的HRS，而另一部分所攜帶的HRS則會出現磷酸化水平的升高或降低，暴露於高度磷酸化HRS的小鼠相比暴露於其它形式的HRS的小鼠而言，其機體中的腫瘤會快速生長，這些動物腫瘤中T細胞浸潤的水平也相對較低。當研究人員給攜帶高度磷酸化HRS的小鼠服用阻斷PD-1的檢查點抑製劑藥物時，他們發現，其機體中的腫瘤並不會產生反應，然而，當加入ERK抑製劑藥物時，腫瘤就會發生萎縮，深入研究後，研究者發現，磷酸化HRS所加工處理的外泌體或許攜帶有富含PD-L1的“貨物”，從而就能促使腫瘤對檢查點阻滯療法產生耐受性。

是會上，當研究人員分析來自黑色素瘤患者的組織樣本時，他們發現，腫瘤的不同區域都含有不同的磷酸化HRS，較高的水平或與T細胞浸潤水平降低有關，在含有大量磷酸化水平的腫瘤區域中，T細胞依然會停留在腫瘤邊界之外，其或許就無法穿越腫瘤。本文研究結果表明，對癌症患者的腫瘤篩查HRS的磷酸化水平或許能幫助確定是否其會對檢查點抑製劑藥物產生反應，此外，本文研究結果或許還指出了另一種增強免疫係統抵禦癌症的策略，即降低HRS的磷酸化水平，ERK抑製劑或許就是一種可能性，但其或許具有一定的毒性。在理想情況下，一種能阻斷HRS磷酸化的藥物或許就能預防其首先將PD-L1裝載到外泌體中。

後期，研究人員將會繼續調查腫瘤細胞是如何能被選擇在外泌體中運送貨物，反過來，也能幫助闡明T細胞是如何選擇性地發送自身的外泌體來進行反擊的。綜上，本文研究結果揭示了腫瘤細胞中HRS的磷酸化如何通過誘導PD-L1+免疫抑製性外泌體來調節機體的抗腫瘤免疫力，同時研究者還發現，HRS的磷酸化阻滯或許能作為一種新型潛在策略來改善癌症免疫療法的治療效率。