在一項新的研究中，來自紐約大學格羅斯曼醫學院和德克薩斯大學MD安德森癌症中心等研究機構的研究人員發現有氧運動能對免疫係統進行重新編程，以減少胰腺腫瘤的生長並放大免疫療法的效果。相關研究結果於2022年6月2日在線發表在Cancer Cell期刊上，論文標題為“Exercise-induced engagement of theIL-15/IL-15Rα axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer”。

這項新的研究為哺乳動物中旨在攻擊細菌等外來入侵者的免疫係統也能將癌細胞識別為異常的提供了新的見解。這些作者表示，運動引起的腎上腺素水平的增加導致了免疫係統的變化，包括對信號蛋白白細胞介素-15(IL-15)做出反應的細胞的活動。

這些作者說，抗擊疾病和修複組織的生物係統與IL-15信號交織在一起，根據不同的環境，IL-15信號要麼鼓勵運動後肌肉的恢複，要麼擴大對胰腺癌細胞的免疫攻擊。

這項新的研究發現運動促進了對IL-15敏感的CD8 T細胞的生存，並使它們歸巢到小鼠胰腺導管腺癌(PDAC)腫瘤的數量翻倍。這類“效應”T細胞已被其他研究證明能夠殺死癌細胞。其他測試發現，每周5次、每次30分鍾的有氧運動使一種PDAC小鼠模型的癌症形成率降低了50%，而在跑步機上跑步三周使另一種小鼠模型的腫瘤重量減少了25%。

這些作者隨後發現，就參加“胰腺癌新輔助治療期間的術前康複(Preoperative Rehabilitation During Neoadjuvant Therapy for Pancreatic Cancer)”臨床試驗的人類患者而言，在手術切除胰腺腫瘤前進行鍛煉的人有更多的CD8效應T細胞，這些T細胞表達一種叫做顆粒酶B(granzyme B)的蛋白，這種蛋白賦予腫瘤細胞殺傷力。此外，在2017年開始的這項試驗中，那些進行鍛煉並擁有更多這些細胞類型的患者在五年內的總生存率比擁有更少這些細胞的患者高50%。

論文第一作者、紐約大學格羅斯曼醫學院的Emma Kurz博士說，“我們的研究結果首次顯示了有氧運動如何影響胰腺腫瘤內的免疫微環境。這項新的研究有助於揭示胰腺癌中IL-15信號的激活可能是未來的一種重要治療方法。”

提高治療反應

在過去幾年中，隨著IL-15信號在腫瘤中的作用變得清晰，其他科學家試圖通過直接輸注這種蛋白來治療癌症，不幸的是這增加了係統性炎症損傷的風險。隨後，這個領域根據IL-15等信號蛋白與目標T細胞或NK細胞表麵的受體蛋白(IL-15Rα)相吻合(就像一把鑰匙插入一把鎖那樣)的事實設計了治療方法。新的候選藥物模擬這類“鎖-鑰匙”相互作用來傳遞信息以激活目標細胞。

諾華製藥公司一直在開發一種“超級激動劑”製劑：NIZ985，其目的是增強IL-15/IL-15Rα通路信號，同時減少有害炎症效應的可能性。這種方法還沒有在大量的胰腺癌患者中進行測試。

在這項新的研究中，Kurz及其同事們發現，無論是有氧運動還是用NIZ985治療，都能提高化療和一種現有的能阻斷PD-1受體的藥物在小鼠體內的治療效果。為了使正常細胞免受免疫攻擊，免疫係統使用免疫細胞表麵上的“免疫檢查點”，如PD-1，當免疫細胞收到正確的信號時就將它們關閉。癌細胞劫持了這類免疫檢查點，使免疫反應失靈。

阻斷PD-1功能的藥物可以使腫瘤對免疫細胞再次“可見”，但對胰腺導管腺癌的療效甚微，而胰腺導管腺癌的五年生存率為10%。這些作者發現，PD-1阻斷使小鼠腫瘤中對IL-15有反應的、殺死癌細胞的CD8+T細胞的數量單獨增加了66%，但與運動相結合時則增加了175%。此外，他們還發現，IL-15超級激動劑NIZ985和PD-1抑製療法的組合使晚期胰腺癌小鼠的生存率提高了100%。

論文通訊作者、紐約大學格羅斯曼醫學院高級副院長Dafna Bar-Sagi博士說，“我們的研究證實運動和相關的IL-15信號可以使治療抗性的胰腺腫瘤對基於免疫的療法產生更好的反應。即使是溫和的運動也能深刻地改變腫瘤的環境，這表明這種方法在治療具有破壞性疾病負擔和很少治療選擇的患者方麵具有潛力。”

作為這項新研究的結果，這些作者正在與紐約大學格羅斯曼醫學院胃腸腫瘤學主任Paul Oberstein博士以及瑞斯克康複醫學研究院的成員合作，啟動一項臨床試驗，旨在評估運動對胰腺癌患者的免疫影響。此外，該團隊計劃繼續探索IL-15超級激動劑與化療組合使用對抗胰腺腫瘤的潛在療效。