近年來，中國腫瘤領域研究不斷蓬勃發展，各種國際學術會議上也出現了越來越多新興研究。醫學論壇網近期策劃了“中國之聲”腫瘤學術宣傳係列活動。本次，我們有幸邀請到了中山大學腫瘤醫院的陳功教授，圍繞腸癌領域熱點進展進行了深入的分享闡述。
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MRD的應用前景巨大
陳功教授指出，臨床當中微小殘留病灶（MRD）是目前二代檢測（NGS）時代最為熱門的話題。以個人觀點而言，MRD實質上代表了當下科技水平中人類對疾病存留狀態的一種認識。這一概念最初起源於血液腫瘤領域，以往對於血液腫瘤患者完全緩解的評估主要依賴於單純的影像學評估、骨髓塗片；但隨著技術的不斷進步，通過循環腫瘤細胞DNA（ctDNA）技術來尋找血液中是否仍殘留腫瘤細胞特異性DNA片段成為了患者評估的新興手段。MRD陰性就意味著以當下最高科技水平檢測過程中，患者腫瘤細胞基本宣告“清零”。
而隨著研究的發展，這一概念逐步從血液腫瘤領域逐步拓展到了實體瘤領域。目前實體瘤最常用的治療手段為根治性外科切除，部分患者也可選擇根治性放化療或免疫治療，但不管選擇何種手段，對於腫瘤是否完全清除的評估都是必要的，相較於傳統的影像學手段，MRD能夠在更微觀的層麵判斷患者是否存在既往難以發現的腫瘤細胞DNA殘留。
特別值得關注的是，MRD和ctDNA的概念區別。本質上，MRD其實是一種疾病狀態，而ctDNA才是檢測手段，ctDNA可能是評估MRD最精準的手段，但並非唯一手段。同時，ctDNA的應用場景也不僅僅限於對MRD的判斷。舉例來說，對於晚期腫瘤患者，ctDNA的對腫瘤細胞DNA的檢測可以在患者診斷、治療方案製定和預後檢測等多方麵提供重要價值；而MRD目前更強調對於腫瘤本身的存在性的證實。
但需要強調的是，MRD本身的前景仍然是非常光明的。首先，MRD概念的出現在腫瘤複發的判斷過程中提供了一種極為有效的手段。既往，我們對患者腫瘤複發風險的評估主要依賴於腫瘤分化程度、基因狀態、分級分期等。但MRD評估的出現進一步細化了患者預後評估的顆粒度，為實體瘤根治性術後患者複發風險的評估帶來更為有效的工具。過去數年間，世界範圍內進行的關於乳腺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌膀胱癌、結直腸癌等癌種的研究都發現，MRD陽性患者的複發率是遠高於MRD陰性的，即便是根治性達到R0切除也同樣如此；其次，MRD在輔助化療領域也發揮著重要價值，對於輔助化療後仍未MRD陽性的患者，同樣可判斷其複發風險處於較高水平；此外，與當下的CEA監測相似，MRD的持續監測也能為腫瘤患者的遠期管理帶來一種新興的精準預測指標。
事實上，上述內容中所提到的MRD應用場景目前已經得到了世界範圍內的廣泛認可。而我們團隊也進行了相關領域的探索。2017年，中山大學附屬腫瘤醫院、浙江大學醫學院附屬第二醫院、複旦大學附屬腫瘤醫院三家醫院聯合啟動了相關研究，研究結果顯示，在免疫抑製劑治療後的第一個采樣點，MRD陽性患者複發的風險是陰性患者的12倍，後續的檢測則顯示，兩年以內有超過兩次MRD陽性的患者，其複發風險增加了32倍。同時，研究也觀察到，MRD評估相較於普通的影像學檢查，其有效複發評估的時間節點可以提升5~12個月不等。
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MRD如何改變臨床實踐？
陳功教授談到，隨著MRD技術的越發成熟，相信MRD評估也將會對臨床實踐帶來一定程度的改變。其一是MRD結果對於個性化輔助治療決策的幫助，舉例來說，傳統的臨床病例分析當中分期為1期的患者一般不進行化療，但臨床實踐中又確實看到存在複發患者，MRD評估或許可能幫助我們更為有效的篩選出原先難以判斷的高複發風險患者同時，評估本身對於治療方案的製定也具有相當的臨床意義，對於化療藥物的類型選擇、聯用與否、整體療程在製定都可提高參考價值。其二是對化療人群的精準篩選，盡管目前化療是臨床腫瘤治療的常用方案，但實踐過程中真正能夠從中獲益的患者其實相當有限，但受限於技術限製我們難以區別出其中真正獲益的患者，而MRD評估的出現，能夠幫我們更為精準的篩選出可以有效從化療中獲益的患者，更好的平衡治療風險。
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MRD的應用限製
但陳功教授也提到，目前MRD的發展還存在不少阻礙和限製，其中技術問題是目前學界爭論的核心。目前，MRD檢測的方式多樣且存在爭議，而即便是目前主流的以ctDNA為主的新一代液體活檢，其具體技術流派仍分為兩種。一種是Tumor-informed assays（腫瘤知情分析）對原發腫瘤組織進行測序以鑒定患者的特異基因組變異圖譜，然後設計引物定製panel進行個性化的ctDNA檢測分析，以Natera公司的Signatera為代表產品；另一種則是Tumor-uninformed assays（腫瘤不知情分析），無需原發腫瘤組織，僅依賴於一組預先選定引物/探針設計與癌症類型相關的固定panel（通常多組學）進行ctDNA檢測分析，以Guardant Health公司的Guardant Reveal為代表。目前來看，個性化程度較高，檢測樣本相對較少的Tumor-informed assays未來可能發展潛力更大。
而關於MRD檢測技術的成本的問題，陳功教授則認為目前這一問題的前景還是比較明朗的。事實上，MRD的成本下降趨勢幾乎是一定的。樂觀一點判斷甚至可以認為，5年以後，我們對待MRD的態度以及使用這一方案的成本可能與當下CEA技術的臨床應用相似。甚至隨著MRD評估的技術適用範圍和精準度擴大，甚至可以替代原有的部分檢測方式，從而在一定程度上削減相關的檢測費用。
陳功教授
中國臨床腫瘤學會（CSCO）副秘書長
常務理事亞洲臨床腫瘤學聯盟（FACO）副秘書長
2015-2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）學術委員會委員
廣東省抗癌協會大腸癌專委會主任委員
2019年第三屆“國之名醫.優秀風範”獲得者
CSCO結直腸癌專委會副主任委員、秘書長
CSCO結直腸癌指南專家組秘書、執筆人
中國醫師協會結直腸外科醫師分會常務委員
中國抗癌協會大腸癌專業委員會委員
中國醫師協會結直腸腫瘤專委會肝轉移分會副主任委員
歐洲腫瘤學會（ESMO）會員
