癌症已經成為威脅我國健康發展的首要致死性疾病，男性和女性在非生殖係統腫瘤的發生和死亡中存在顯著的性別偏倚現象，然而背後的免疫學機製仍不明晰。腫瘤的發生發展與高度異質的腫瘤免疫微環境密不可分，闡明雄性發生腫瘤免疫逃逸的機製，將為腫瘤性別差異提供新觀點，同時為優化臨床癌症免疫治療提供新的策略。
上海交通大學藥學院鄧劉福教授團隊在國際著名期刊Immunity發表了題為Androgen receptor-mediated CD8++ T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity的研究論文。該研究發現了腫瘤浸潤性CD8+ T細胞幹性維持能力是調控腫瘤免疫性別差異的關鍵因素，而內在的雄激素受體(Androgen receptor，AR)信號通路顯著抑製幹細胞樣CD8+ T細胞亞群的維持。該研究為理解腫瘤性別差異提出了新的理論解釋，為再認識內分泌係統調控腫瘤免疫應答呈現了新的視角，同時為靶向AR信號通路通過重編程CD8+ T細胞幹性增強腫瘤免疫治療提供了科學依據。
上海交通大學鄧劉福教授課題組致力於CD8+ T細胞幹性分化規律和逃逸特征的研究。課題組前期研究揭示了內源性cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)-STING通路通過維持CD8+ T細胞幹性以促進T細胞抗腫瘤免疫應答的作用機製，證明了STING通路的激活可以顯著提高人源CAR-T細胞治療的效果，為臨床T細胞治療的優化提供了新的策略和依據，相關研究成果已發表在轉化醫學國際著名期刊Science Translational Medicine(2020)。在此期間，課題組驚奇發現，男性的雄激素居然為幹細胞樣CD8+ T細胞精心編織了“囚籠”，限製了幹細胞樣的CD8+ T維持,“助紂為虐”促進腫瘤發生免疫逃逸，這為腫瘤發生發展的性別偏倚現象提供了新的理論解釋，也對內分泌係統調控腫瘤免疫應答有了新的認識。
在這項研究中，作者團隊為了探究腫瘤性別差異的發生機製，首先使用雌性、雄性野生型小鼠構建了皮下腫瘤模型和二乙基亞硝胺誘導肝癌模型，證明了腫瘤發生發展具有雌雄偏倚性，即雄性小鼠腫瘤進展更加惡性。在進一步研究荷瘤小鼠的免疫應答反應時，團隊通過使用天然免疫係統重要調節通路的基因敲除小鼠及T細胞刪除實驗，發現腫瘤發生發展的性別差異依賴於CD8+ T細胞。接著，在荷瘤小鼠T細胞治療性過繼回輸實驗中，團隊發現雌性CD8+ T細胞展現出T細胞回輸治療的強大潛力，相比於雄性來源的CD8+ T細胞，其更能顯著抑製腫瘤進展，這進一步表明CD8+ T細胞是介導腫瘤進展性別差異的關鍵因素。
考慮到CD8+ T細胞在腫瘤免疫循環及免疫治療中的關鍵性地位，CD8+ T細胞的性別差異引起了作者團隊極大的興趣。隨後，團隊深入評價了腫瘤浸潤性CD8+ T細胞的效應分子分泌能力和增殖潛力，發現雄性CD8+ T細胞處於“疲勞應戰”狀態。為了進一步描述腫瘤微環境中CD8+ T細胞的耗竭情況，作者團隊檢測了T細胞表麵抑製性受體分子(PD-1、TIM-3)，以及幹性維持相關的轉錄因子TCF-1和表麵分子SLAMF6的表達水平，同時也使用了染色質開放測序手段進行深入分析，明確了腫瘤微環境內CD8+ T細胞分化存在性別差異，雄性CD8+ T細胞耗竭程度更深，而雌性CD8+ T細胞的幹性維持能力更強，並在臨床惡性腫瘤患者單細胞組學數據中對該發現進行了驗證。綜上，作者團隊發現，雌雄腫瘤浸潤性CD8+ T細胞分化程序的不同，調控腫瘤發生發展的性別差異，這一觀點豐富了人們對腫瘤性別差異發生機製的認知。
男性、女性存在諸多差異，包括性激素及生活方式等，何種性別因素調控了CD8+ T細胞的分化特性呢?雄激素，是男女性別特征發育的主要調控因素，也影響著腸道微生物及免疫係統反應的性別差異，諸如新冠病毒在人群中的性別分布以及自身免疫性疾病發生的性別偏倚等，其被廣泛認知具有免疫抑製作用，然而在腫瘤免疫中的發揮怎樣的作用尚不明晰。作者團隊通過小鼠腫瘤模型的單細胞組學數據發現AR和CD8+ T細胞分化具有相關性，進而借助CD8+ T細胞體外實驗和小鼠CD8+ T細胞體內回輸模型，闡明了AR信號通路對CD8+ T細胞效應功能和幹性維持的抑製作用;同時，在臨床男性結直腸癌患者樣本中，也觀察到CD8+ T細胞耗竭與AR信號通路活性的正相關性，揭示了AR信號通路介導雄性腫瘤免疫逃逸的新機製。
雄激素，素來被冠以男性力量之源，卻也為CD8+ T細胞套上了沉重的“枷鎖”，這不得不引起科研者對其重新審視。如果打破其對CD8+ T細胞的“禁錮”，是否可以再度激發CD8+ T細胞的抗腫瘤能力呢?為此，基於前期發現，團隊進一步將雄激素剝奪手術與免疫檢查點抑製劑進行聯合，以期探討AR在免疫治療中的轉化效果，結果發現雄激素水平的降低可協同增強免疫療法的治療效果，這為免疫治療的優化提供了新的啟發。值得一提的是，同期Nature和Science immunology也相繼發文，共同揭示了AR信號通路活性與腫瘤浸潤性CD8+ T細胞的相關性，奠定了AR信號通路在腫瘤免疫中的重要地位。當下，AR受體信號通路阻斷劑在前列腺癌中廣泛應用，該研究為相關藥物在其他癌腫中的推廣應用提供了堅實的理論依據，通過幹預AR信號通路實現幹細胞樣CD8+ T細胞的重編程，成為新藥開發的重要思路。
綜上所述，該研究揭示了腫瘤性別差異的免疫調節新機製，闡明了幹細胞樣CD8+ T細胞分化存在性別差異，發現了雄激素參與調控腫瘤免疫逃逸的新途徑，明確了內分泌係統、免疫係統和腫瘤之間的內在聯係，為靶向AR信號通路增強腫瘤免疫治療效果提供了新的方向。
該論文的通訊作者是上海交通大學鄧劉福教授，上海交通大學博士生楊超和金靜思為該論文的共同第一作者。該研究受到了國家自然科學基金、國家海外青年高層次人才計劃、上海市科委“科技創新行動計劃”、上海交通大學“醫工交叉研究基金”等項目資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.012
