免疫療法是當前腫瘤治療領域的大熱門，並在腫瘤治療中展現出極佳的治療效果，在這之中，過繼T細胞療法無疑是最令人期待的。遺憾的是，雖然該療法對血液癌患者有顯著的抗腫瘤活性，但對實體瘤患者的療效十分有限。

造成這一結果的主要限製因素在於過繼轉移的 T 細胞在體內的增殖能力和持久性較差，這就要求患者在接受過繼 T 細胞療法(CAR-T、TCR-T、TIL)之前，通常要先通過大劑量化療或放療進行清髓，以清除體內免疫抑製細胞，但大劑量化療或放療帶來的副作用也非常明顯，包括惡心、極度疲勞和脫發等等。這也導致一些患者無法進行此類治療。

2022年6月8日，斯坦福大學 Christopher Garcia、賓夕法尼亞大學 Carl H. June、加州大學洛杉磯分校 Antoni Ribas、Anusha Kalbasi 等人在 Nature 發表了題為：Potentiating adoptive cell therapy using syntheticIL-9receptors 的研究論文。

該研究表明，人工合成的白細胞介素-9(IL-9)受體可以讓過繼 T 細胞療法(CAR-T、TCR-T、TIL)在不需要預先化療或放療的情況下發揮癌症治療作用。更重要的是，研究團隊在實體腫瘤小鼠模型中證明了這種新療法的強大抗腫瘤能力，最高治愈率超過50%。

CAR-T 細胞，是將來自癌症患者血液的天然抗感染和抗癌的免疫細胞T細胞在體外進行基因重編程，使其表達能夠識別患者體內癌細胞上特定抗原的受體蛋白，也就是所謂的嵌合抗原受體(CAR)。然後利用細胞培養技術擴增這些基因工程改造而來的CAR-T細胞，並將其重新注入患者體內以攻擊癌細胞。

自2017年以來，美國FDA先後批準了5種 CAR-T 細胞療法，用於治療白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。Carl June 估計現在全世界已經有數萬人接受了 CAR-T 細胞治療。

這篇最新論文的第一作者 Anusha Kalbasi 博士表示，有些癌症患者在有副作用的化療中掙紮，隻為清除身體的免疫係統，以便回輸的 T 細胞與癌細胞戰鬥。但有了這項最新技術，就可以直接進行 T 細胞治療，而不必再實現清除自身免疫係統。

早在2018年，該研究的通訊作者 Christopher Garcia 在 Science 發表論文，聚焦於正交細胞因子及其受體的概念。正交細胞因子受體是正常受體的一種突變形式，可選擇性地結合突變的細胞因子，而不與正常的細胞因子結合。

這篇 Science 論文驗證了這一概念是切實可行的，人工合成的正交 IL-2 受體(o2R)可以選擇性地結合正交 IL-2(oIL-2)，而不結合野生型 IL-2，同時，oIL-2 也不與野生型 IL-2 受體結合。也就是說，正交 IL-2 細胞因子及其受體可以在小鼠體內選擇性調節過繼 T 細胞的活性，而無需經過化療或放療的預先處理。

在這篇最新的 Nature 論文中，研究團隊做出了新的嚐試，他們設計了一種新的嵌合受體，它具有一個正交 IL-2 受體胞外結構域(ECD)與一個融合的受體胞內結構域(ICD)，從而使正交 IL-2 細胞因子引發相應的 γc 細胞因子信號，如 IL-4、IL-7、IL-9 和 IL-21。

野生型IL-2Rβ，正交IL-2Rβ或γc家族嵌合正交受體複合物示意圖

在這些 γc 細胞因子中，IL-9 更值得研究——與其他 γc 細胞因子不同，IL-9 信號在自然發生的 T 細胞中並不活躍。因此，人工合成的嵌合正交 IL-9 受體(o9R)將使過繼性 T 細胞在對抗腫瘤時更加強大。

o9R T細胞激活STAT1、STAT3和STAT5

進一步研究發現，通過 o9R 發出信號的 T 細胞以伴隨激活 STAT1、STAT3 和 STAT5 而區分，並呈現出一種獨特的幹細胞和殺傷細胞的混合特性。與之前的 o2R T 細胞相比，o9R T 細胞在兩種難治性的黑色素瘤和胰腺癌小鼠實體瘤模型中具有更好的抗腫瘤效果，最高治愈率超過50%!

o9R T細胞呈現出一種獨特的幹細胞和殺傷細胞的混合特性

論文第一作者 Anusha Kalbasi 表示，無論是將細胞因子對小鼠進行全身性遞送還是直接注射到腫瘤中，這種療法都是有效的。在各種情況下，用人工合成的正交 IL-9 受體改造的 T 細胞都表現得更優秀，能夠治愈了一些難治性實體腫瘤。

o9R改造的T細胞具有強大的抗腫瘤功效

總的來說，這項研究表明，通過人工合成的正交 IL-9 及其受體 IL-9R，可以無需化療或放療清除免疫係統的情況下激活過繼 T 細胞，使之獲得了新的功能，增強對難治性實體腫瘤的抗腫瘤活性。這些發現將為人類攻克癌症打開了一扇新的大門，在未來，過繼 T 細胞療法或許就會變得像輸血一樣簡單、迅速。