p53是一種腫瘤抑製蛋白，屬於最早發現的腫瘤抑製基因之一，但在超過一半的人類癌症中均出現p53的突變。突變型p53喪失了自身的抑癌功能，並影響野生型p53蛋白、抑製其功能，進一步促進腫瘤的生成。因此，開發新的策略來治療p53突變型癌症是臨床需求，且頗具挑戰。

泛素特異性蛋白酶7(USP7)是p53通路的關鍵調控因子，可將MDM2去泛素化，使MDM2在細胞內的水平增加，進而下調p53。USP7在多種癌症如前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、肝癌和肺癌等中過表達。

近日，中國科學院上海藥物研究所研究員周兵、李佳及周宇波，設計合成了首個能高效選擇性降解USP7的小分子探針U7D-1，並探究了其在p53野生型細胞和p53突變型細胞中的抗腫瘤活性與作用機製。6月12日，相關研究成果以Discovery of a Potent and Selective Degrader for USP7為題，在線發表在《德國應用化學》上。

U7D-1在RS4;11細胞中能高選擇性地降解USP7，同時對p53野生型癌細胞的生長表現出比USP7抑製劑相當或者更強的抑製活性。更重要的是，U7D-1在p53突變型癌細胞係中顯示出較強的生長抑製活性，而USP7抑製劑幾乎沒有活性。作用機製研究表明U7D-1的抗腫瘤活性主要源於對USP7的降解。

為進一步探索作用機理，科研團隊進行轉錄組分析，結果顯示U7D-1能顯著上調凋亡通路相關基因的表達，而下調E2F通路相關基因的表達，推測USP7降解可能通過調節凋亡和E2F通路而對p53突變型癌細胞發揮抗腫瘤活性。研究表明靶向USP7降解可能為p53突變型癌症提供新的治療策略。

研究工作得到國家自然科學基金、上海市科學技術委員會等的支持。中國科學院大學杭州高等研究院的科研人員參與研究。