今年2月，中國國家癌症中心最新統計數據顯示：我國每年有高達81.6萬人被確診為肺癌(占所有癌症17.9%)，因肺癌死亡的有71.5萬人(占所有癌症23.8%)，均居所有癌症首位[1]。

        近幾十年來，靶向治療改寫了非小細胞肺癌(NSCLC)的治療範式，隨著NGS檢測技術的不斷革新，一些新的罕見突變越來越多被診斷出來。EGFR 20號外顯子插入突變(EGFR exon20ins)就是其中一個。

        雖然EGFR exon20ins僅占全部NSCLC的2%，但由於發病人群基數大，每年仍有超過一萬名新發肺癌患者攜帶這個突變，尤其在女性、非吸煙者和亞洲人中更為高發[2]。

        治療肺癌的精準靶向利器EGFR-TKIs(如吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼等)對EGFR敏感突變陽性NSCLC患者效果顯著，但對EGFR exon20ins毫無辦法。究其背後原因，以上藥物分子很難有效結合到20號外顯子編碼的結構域上，所以臨床效果甚至劣於培美曲塞+鉑類化療或化療聯合貝伐珠單抗[3]。

        這就導致EGFR exon20ins患者預後和生存現狀極為觸目驚心，與EGFR敏感突變相比，死亡風險增加了75%，疾病進展或死亡風險增加93%，五年生存率僅有8%[4]，中位生存期更是隻有EGFR敏感突變類型的一半(16.5個月V.S. 33個月)。更加令人心寒的是，在其他腫瘤領域大殺四方的免疫治療對EGFR exon20ins亦是一籌莫展，效果差強人意[5-7]。不難看出，此類患者亟需有效的治療手段。

        近日，由北京協和醫院王孟昭，台灣大學醫學院楊誌新和哈佛大學醫學院附屬Dana-Farber癌症研究院Pasi A. Jänne領銜的研究團隊，在著名期刊Cancer Discovery上發表重要研究成果[8]。

        他們探索了口服、強效、不可逆和選擇性的EGFR exon20ins酪氨酸激酶抑製劑——Sunvozertinib(DZD9008)的臨床活性。從這個早期研究結果來看，總體人群客觀緩解率(ORR)為41.1%[8]。這一研究成果給EGFR exon20ins突變患者帶來新的希望。

        關注EGFR exon20ins的朋友肯定知道，美國FDA在2021年相繼批準了Mobocertinib和Amivantamab用於治療EGFR exon20ins的成人NSCLC患者。

        不過臨床數據顯示：Amivantamab僅有40%的客觀緩解率[9-10]，而Mobocertinib這一數據則隻有28%[11]，並且在進行Mobocertinib治療的患者中，有40%不可避免地產生3級及以上的副反應，21%產生了3級及以上的嚴重腹瀉症狀，導致不耐受而停藥[12-13]。雖說Mobocertinib和Amivantamab給EGFR exon20ins治療帶了新的曙光，但不甚理想的疾病緩解率和高發的3級及以上副反應讓EGFR exon20ins的臨床治療需求遠遠沒有得到滿足。

        以奧希替尼為骨架研發的Sunvozertinib，有望給EGFR exon20ins帶來新的希望。從Sunvozertinib的臨床前實驗室數據來看：在A431細胞係中，與野生型EFGR相比，Sunvozertinib對EGFR exon20ins的選擇性是前者的1.4-9.6倍，特別insASV/insSVD/insNPH這三種亞型則表現出2.5-3.1倍的高度選擇性[8]。

        由於EGFR exon20ins突變型在發生構象改變後的蛋白結構與野生型EGFR相似，靶向藥抑製突變蛋白的同時，也可能結合並抑製正常細胞中的野生型EGFR蛋白[14]，高選擇性可以在一定程度上避免劑量限製性毒性，降低副反應發生率。

        另外，在EGFR exon20ins(ins ASV亞型)的轉基因大鼠模型上，與空白對照相比，Sunvozertinib也展現出了更好的抗腫瘤效果(**P < 0.01)。即便實驗室的數據再好，那也隻是萬裏長征的第一步，“是驢子是馬”終究要用臨床數據來“遛遛”。

        正是基於以上臨床前研究數據，王孟昭等領銜的研究團隊發起了早期臨床研究。

        在2019年7月9日-2021年4月3日研究期間，研究人員在全球25個中心(WU-KONG1研究在美國、澳大利亞、韓國和中國台灣的17個中心進行;WU-KONG2研究在中國內地的8個中心同步開展)共納入了102名EGFR或HER2 20外顯子插入突變的NSCLC患者，其中62名患者(60.8%)伴有EGFR exon20ins，既往都接受過2線及以上的治療，包括之前已使用Amivantamab治療以及基線腦轉移的患者。

        在試驗人群中，每日服用一次Sunvozertinib，劑量遞增列隊的劑量範圍為50-400mg，劑量擴展列隊為200-400 mg，最佳耐受劑量為400mg。

        Sunvozertinib I/II期臨床實驗設計

        在這兩項正在開展的臨床研究(WU-KONG1和WU-KONG2)中，有56名攜帶EGFR exon20ins的患者被納入本次分析。

        總的來看，Sunvozertinib治療劑量≥100mg/次/日對具有不同亞型的患者均有效，總體人群客觀緩解率(ORR)為41.1%，確定客觀緩解率(C-ORR)為37.5%。特別在基線腦轉移患者比例高達49%的300mg劑量組，ORR達48.4%，C-ORR為41.9%，疾病控製率(DCR)達90.3%，顯著優於市麵上的其他EGFR TKIs療效[8]。

        Sunvozertinib在56名不同劑量列隊EGFR exon20ins患者中的緩解率

        值得一提的是，在一些EGFR T790M和HER2 exon20ins雙突變的患者中，Sunvozertinib也展現了初步的抗腫瘤效果，值得今後更大樣本深入研究。

        Sunvozertinib在56名EGFR exon20ins患者中的臨床效果

        從安全性來看，患者的整體耐受性良好，不良反應可控。其中常見不良反應是腹瀉和皮疹，其中3級及以上不良反應為腹瀉(4.9%)，沒有發生3級及以上的皮疹反應。與阿法替尼、達可替尼和Mobocertinib相比，Sunvozertinib展現出更低的因藥物相關不良事件導致永久停藥、減劑量及≥3級副反應發生率[15-16]

        在藥代動力學方麵，血藥濃度與劑量成呈正向依賴，且在人體中半衰期長達約50小時，每日給藥一次即可保持血藥濃度穩定，在≥100 mg的日劑量下，Sunvozertinib的穀底濃度能持續覆蓋pEGFR IC50，對患者友好，能夠提升臨床依存性。PK曲線平緩，藥物峰值和穀底濃度相差較小，有利於降低因藥物峰值濃度波動過高所引起的不良反應發生率。另外食物效應試驗結果表明：是否隨餐對藥物代謝沒有臨床意義上的影響。

        基於以上數據，我們不難發現，Sunvozertinib具有良好的安全性、耐受性、PK/PD相關性和初步療效，有潛力成為一個更有效的全新靶向口服藥物，這為其進一步臨床開發提供了依據。

        不過，這個研究也存在一些局限性，例如：在基線腦轉移患者中觀察到的抗腫瘤活性，評估時並沒有將顱內病變作為目標參數，而且治療腦轉移的效果可能與相同劑量的奧希替尼無顯著性差異，未來的研究將有必要來證實這一發現。另外，Sunvozertinib如果能在後續公布的PFS和OS兩個黃金指標數據上顯著優於Amivantamab和Mobocertinib，那麼順利上市並盡早造福患者才真的算是指日可待。

        參考文獻：

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