乳腺癌是威脅女性健康的嚴重疾病之一，乳腺癌大多預後良好，但是大約15%的乳腺癌為三陰性乳腺癌(TNBC)，這類乳腺癌由於雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體-2(HER-2)缺乏而得名，三陰性乳腺癌是最具侵襲性乳腺癌，更容易擴散轉移，易複發，而且由於缺少治療靶點，治療藥物有限，一直是乳腺癌治療的難點，也被稱為“最凶乳腺癌”。僅在2018年，全球就有超過15萬人死於三陰性乳腺癌。因此，迫切需要發現有效的治療靶點。

        近日，德克薩斯大學西南醫學中心 Ganesh Raj 、德克薩斯大學達拉斯分校 Jung-Mo Ahn 和德克薩斯大學健康科學中心 Ratna Vadlamudi 等人在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發表了題為：Targeting LIPA independent of its lipase activity is a therapeutic strategy in solid tumors via induction of endoplasmic reticulum stress 的研究論文。

        研究團隊合成了一種新的小分子化合物——ERX-41，它利用以前未被其他藥物靶向的細胞弱點來殺死癌細胞。通過在多種類型的癌細胞和動物模型中證實，ERX-41 可以成功靶向包括三陰性乳腺癌在內的多種實體瘤。這一發現可能會為幾乎沒有治療方法的癌症患者開發出新的治療藥物。

        研究團隊表示，這是迄今為止三陰性乳腺癌最有希望的突破之一，臨床試驗最快將於2023年第一季度開始。

        理想的靶向治療是利用癌細胞的特有弱點。然而，三陰性乳腺癌(TNBC)具有多種生物學上不同的亞型，其分子異質性、免疫細胞組成，以及遺傳和藥物的脆弱性限製了個體靶向治療的活性。

        2017年， Jung-Mo Ahn 等人合成了化合物 ERX-11，它能夠靶向驅動大多數乳腺癌的雌激素受體(ER)蛋白。在先導化合物的優化過程中，他們偶然發現了小分子化合物 ERX-41 在培養皿中殺死了雌激素受體陽性乳腺癌細胞和三陰性乳腺癌細胞。

        在這項最新研究中，研究團隊發現，ERX-41 與溶酶體酸性脂肪酶 A(LIPA)蛋白結合，該蛋白存在於內質網中，而內質網是細胞內處理和折疊蛋白質的細胞器。

        為了使腫瘤快速生長，癌細胞通常會過度產生 LIPA，從而導致內質網應激(ER stress)。內質網應激是炎症的標誌之一，廣泛參與疾病進程。內質網應激中的細胞如果要生存，必須迅速恢複蛋白質折疊能力，以滿足蛋白質折疊需求。在內質網中存在高水平錯誤折疊蛋白的情況下，一種稱為未折疊蛋白反應(UPR)的細胞內信號通路誘導一係列轉錄和翻譯事件，以恢複內質網穩態。

        在小鼠腫瘤模型實驗中，研究團隊觀察到，口服或腹腔注射單劑量 ERX-41 給藥，能夠顯著抑製腫瘤進展，減少了四個不同三陰性乳腺癌患者來源的異種移植物的腫瘤生長。重要的是，小鼠體重在治療前後沒有變化。這表明，ERX-41 沒有明顯的毒性作用。

        ERX-41 治療後的組織學評估顯示，包括心髒、肺、脾、肝、腎、子宮和胰腺在內的多個器官的組織學沒有明顯變化。同樣，在小鼠中，包括脾髒在內的多個器官沒有明顯的組織學變化或免疫浸潤，這表明 ERX-41 不具有免疫原性。

        Jung-Mo Ahn 表示，不管癌細胞是否存在雌激素受體(ER)，ERX-41 都不會殺死健康細胞，它隻會消滅腫瘤細胞。事實上，它殺死三陰性乳腺癌細胞的效果比殺死雌激素受體陽性細胞的效果更好。

        研究團隊發現，通過與 LIPA 結合，ERX-41 誘導內質網應激，關閉蛋白質從頭合成，阻斷了三陰性乳腺癌細胞的增殖，並誘導其凋亡，這一係列作用是針對靶點的;而且，ERX-41 的活性獨立於 LIPA 脂肪酶的功能，但依賴於內質網定位。

        從機製上講，ERX-41 與 LIPA 的結合降低了參與蛋白質折疊的多個內質網駐留蛋白的表達，這種靶向癌細胞的脆弱性具有很大的治療窗口。

        此外，基因富集分析顯示，在用 ERX-41 治療 4 小時後上調的主要通路與誘導內質網應激和代償性未折疊蛋白反應(UPR)通路有關。

        進一步的實驗發現，ERX-41 對胰腺、大腦和卵巢腫瘤也有效。因此，LIPA 也是其他癌症中可行的分子靶點。

        總之，這項研究展示了一種針對包括乳腺癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌和卵巢癌在內的實體瘤靶向策略，即靶向 LIPA 的口服生物可利用的小分子阻斷蛋白質折疊，誘導內質網應激，進而導致腫瘤細胞死亡。

        該研究的共同通訊作者 Ratna Vadlamudi 表示，這項研究結果令人鼓舞。ERX-41 的安全性和高治療指數尤為顯著，預示著臨床轉化的良好前景。

        該論文的三位通訊作者 Ganesh Raj、Jung-Mo Ahn 和 Ratna Vadlamudi 創立了一家名為 EtiraRX 的初創公司，在 EtiraRX 公司的網站上，他們對 ERX-41 作了如下描述：

        唯一對轉移性乳腺癌細胞具有細胞毒活性的藥物;

        第一種針對大多數乳腺癌的治療方法;

        唯一表現出對大多數轉移性乳腺癌(雌激素受體陽性或陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌)有活性的藥物;

        第一種誘導持續且無代償性內質網應激導致細胞死亡的療法。

        該藥物可以殺死癌症，其他的藥物隻能阻止或減緩癌症的生長

        該公司表示，最早將於 2023 年第一季度開始 ERX-41 的臨床試驗。

        論文鏈接：

        https://www.nature.com/articles/s43018-022-00389-8

        https://www.etirarx.com/erx-41/