表皮生長因子受體(EGFR)在調節細胞增殖、分化、遷移、存活和粘附中起關鍵作用，EGFR的過度表達或變異促進了腫瘤的進展。針對EGFR的分子靶向藥物主要包括，小分子酪氨酸激酶抑製劑(TKI)和大分子的單克隆抗體(mAbs)[1-2]。

        單克隆抗體藥物(例如：西妥昔單抗和Panitumumab)用於臨床腫瘤治療，具有特異性強副作用少等優點，但近年來研究報道，EGFR基因突變，下遊信號轉導分子KRAS，BRAF等基因的突變，以及不依賴於EGFR活化的下遊信號通路的異常激活等機製，可能會導致單抗藥物療效較差以及患者耐藥[3-5]。

        因此，仍需開發更有效和針對性更強的EGFR分子靶向藥物，用於臨床腫瘤患者的個體化治療。

        近日，中山大學腫瘤研究中心的徐瑞華院長及研究團隊報告了一項1期非隨機臨床試驗結果：國產新型抗體偶聯藥物MRG003，用於EGFR陽性的鼻咽癌(NPC)和頭頸部晚期鱗狀細胞癌(SCCHN)患者的治療時，客觀緩解率(ORR)分別達到44%和40%，表現出可控的安全性和有希望的抗腫瘤活性[6]!

        MRG003是一種抗體偶聯藥物(ADC)。ADC是一類新興的癌症治療藥物，利用了多種作用機製來提高藥物療效並降低不良反應的發生頻率和嚴重程度[7]。

        MRG003由三部分組成：1)抗EGFR單克隆抗體;2)強效細胞毒性小分子，單甲基奧瑞他汀E(MMAE);3)蛋白酶可降解的纈氨酸-瓜氨酸接頭，用於偶聯單克隆抗體和MMAE小分子藥物。

        MRG003的作用機製為：單抗載體特異性識別並結合腫瘤細胞表麵的EGFR，通過EGFR介導的內吞作用進入細胞，並在蛋白酶的作用下，釋放小分子藥物MMAE，MMAE結合胞內微管蛋白並抑製微管蛋白聚合，從而阻斷多種細胞生理功能，抑製腫瘤細胞增殖並導致腫瘤細胞死亡。

        MRG003藥理作用機製

        了解藥物機理之後，讓我們來看看整體試驗如何開展吧!

        這項非隨機開放標簽、單臂、1期、多中心的實體腫瘤研究分為2部分，1a期和1b期。1a期評估MRG003的安全性和最大耐受劑量，1b期評估MRG003在EGFR陽性患者中的抗腫瘤活性。

        研究1a期招募了22名晚期或轉移性實體腫瘤的難治性患者，包括2名SCCHN患者、3名NPC患者、15名結直腸癌(CRC)患者、1名食管癌患者和1名十二指腸癌患者。前2個低劑量隊列(0.1mg/kg和0.3mg/kg)遵循改進的加速滴定劑量遞增設計，隨後的6個隊列遵循傳統的3+3劑量遞增設計，MRG003的劑量分別為0.6、1.0、1.5、2.0、2.5和2.5mg/kg，患者每3周接受一次靜脈滴注給藥。

        在1a期試驗中確定了MRG003的使用劑量，為2.5mg/kg。接下來，1b期招募了39例EGFR陽性患者，包括13名SCCHN患者、14名NPC患者和12名CRC患者，MRG003的給藥劑量統一為2.5mg/kg。研究人員在1a和1b期研究中，均評估了不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)的發生情況，以及治療應答情況。

        安全性結果表明，89%的AEs與MRG003治療相關，大多數AEs為1-2級。最常報告的AE是皮疹和穀草轉氨酶(AST)水平升高，各占39%。在1a和1b階段，19名患者(31%)出現3級或更高級別的治療相關AE，其中低鈉血症(8%)、白細胞減少症(7%)和中性粒細胞減少症(5%)最常被報道。

        在1a期，1名患者經曆了4級SAE，發熱性中性粒細胞減少症，隨後出現5級SAE肺部感染。在1b期，1名患者出現發熱性中性粒細胞減少症，隨後出現敗血症和高血糖高滲非酮症綜合征，最終死於多器官衰竭。

        抗腫瘤活性結果表明：在1a期，1例患者達到部分緩解(PR)，5例患者處於疾病穩定期(SD)，13例患者疾病進展(PD)，客觀緩解率(ORR)和疾病控製率(DCR)分別為4.5%(1/22)和27.3%(6/22)。EGFR陽性患者的ORR和DCR分別為11.1%和66.7%。

        1a期患者腫瘤疾病控製情況

        在1b期，27例患者(69%)進行了療效評估：8名患者達到PR，12名患者達到SD，7名患者處於PD，ORR和DCR分別為20.5%(8/39)和51.3%(20/39)。SCCHN、NPC和CRC患者的ORR分別為40%、44%和0%，DCR分別為100%、89%和25%。

        1b期腫瘤患者疾病控製情況

        在1b期，所有患者的中位緩解持續時間(DOR)為5.6個月。所有患者的中位無進展生存期(PFS)為2.8個月，SCCHN、NPC和CRC的PFS分別為2.8個月、4.0個月和1.2個月。隻有SCCHN隊列達到中位總生存期(OS)，為11.8個月。

        1b期患者總體生存曲線及持續響應時間生存曲線

        以上結果表明，MRG003的藥物安全性是可控的，大部分AEs程度較輕，在MRG003治療期間觀察到皮疹、瘙癢和其他皮膚毒性相關的AE頻率，低於西妥昔單抗或Panitumumab用於治療時出現相關AEs的頻率[8]。兩例患者死亡的原因可能與單甲基奧瑞他汀E相關，這表明在臨床實踐中應密切監測和控製MRG003的血液學毒性作用。

        而SCCHN和NPC患者的ORR和DCR，均顯示了MRG003良好的抗腫瘤活性，有希望用於臨床實踐，針對晚期SCCHN和NPC患者的2期臨床試驗已經啟動。但MRG003治療CRC的結果並不足以支持進一步的研究。

        然而，這項研究也存在一些不足，樣本量較小，結果需要在更大樣本的隊列中進一步證實。並且，MRG003的最佳給藥方案以及風險和效益比需要進一步研究。相信在不久的將來，更多成熟的EGFR分子靶向藥物能夠麵向臨床使用，為腫瘤治療提供更為安全，高效的藥物選擇方案。