撰文丨甲遇庚

        編輯丨王多魚

        排版丨水成文

        目前，癌症依然是嚴重威脅人類健康的重大疾病之一。眾所周知，腫瘤的發生是由多種因素決定的，除了遺傳、飲食和環境等外部因素外，以腫瘤微環境為首的內部因素在掌握著腫瘤的“生殺大權”。

        腫瘤微環境(TME)是一個由多種惡性細胞、未轉化的基質細胞和免疫細胞組成的多樣化生態係統。在基質細胞中，癌症相關成纖維細胞(CAF)是腫瘤微環境中最活躍且功能最重要的組成部分，它們構成了一個獨特和異質的群體，負責產生關鍵的結構膠原蛋白、促進新血管形成，以及幫助組織修複。同時，它們還分泌大量的細胞因子、趨化因子、生長因子和外泌體，以進一步支持腫瘤的進展和調節治療反應。

        因此，更好地理解成纖維細胞在腫瘤發展過程中的作用及其變化的潛在機製對於開發有效的治療方法至關重要。

        2022年6月2日，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究團隊在 Nature Cell Biology 期刊發表了題為：A stromal Integrated Stress Response activates perivascular cancer-associated fibroblasts to drive angiogenesis and tumour progression 的研究論文。

        該研究發現，在多種腫瘤中高表達的應激蛋白 ATF4 能夠通過成纖維細胞促進腫瘤生長，而在成纖維細胞中敲除 ATF4，能夠顯著抑製腫瘤血管生成和腫瘤生長，延長癌症小鼠模型的生存期，且沒有明顯副作用。這提示了成纖維細胞中的應激蛋白ATF4可能是癌症治療的良好靶點。

        近些年，免疫療法在預防和治療癌症方麵取得了顯著進展，然而對於像黑色素瘤和胰腺癌這些惡性腫瘤來說，治療效果仍不理想。部分原因是由於這些腫瘤具有高度異質性的腫瘤微環境，再加上血管功能紊亂，限製了氧氣和營養物質的輸送，從而導致了因缺氧和營養不足帶來的壓力。

        綜合應激反應(ISR)是一種進化上保守的機製，促進細胞對來自腫瘤微環境壓力的適應。其中，激活轉錄因子4(ATF4)是線粒體應激調控的關鍵基因，參與抗氧化反應、自噬、氨基酸生物合成和轉運的基因轉錄。

        ATF4 在細胞中產生，是廣泛應激(如缺氧或營養不足)反應的一部分。它作為數百個基因活動的總開關，幫助細胞在各種壓力下生存。

        該團隊此前的研究顯示，許多類型的腫瘤都依賴於與 ATF4 相關的應激反應來生存，但它們的快速生長也為自己創造了嚴重壓力。

        該研究的通訊作者 Constantinos Koumenis 教授表示，實驗室研究過的每個腫瘤都會上調 ATF4。這項新研究結果表明，抑製 ATF4 可以對抗許多類型的癌症，我們現在正在積極地推進這一策略。”

        為了測試宿主 ATF4 對腫瘤生長的影響，研究人員建立了他莫昔芬誘導型全身敲除 ATF4 基因的工程化小鼠。

        他們發現，在腫瘤開始生長之前甚至之後敲除 ATF4 基因，腫瘤的生長及其擴散到遠端器官的能力就會大大降低。

        然後，研究人員使用了單細胞 RNA 測序來檢測 ATF4 缺失對腫瘤中所有類型細胞的影響，從而觀察到對癌症相關成纖維細胞產生了巨大的影響。

        許多類型的腫瘤會吸收附近的成纖維細胞，將其轉化為支持腫瘤發展的癌症相關成纖維細胞(CAF)。然而，他們觀察到，在缺乏 ATF4 的小鼠中，CAF 的激活生物標誌物出現缺陷，I 型膠原蛋白的表達和生物合成，以及關鍵促血管生成細胞因子的分泌顯著降低，從而導致大量腫瘤細胞死亡。

        因此，全身缺乏 ATF4 基因顯著延緩了原發性和轉移性腫瘤的生長。

        隨後，研究人員隻在成纖維細胞中刪除了 ATF4。他們觀察到腫瘤延緩的效果幾乎與全身敲除 ATF4 的小鼠效果一樣顯著。當研究人員將含有 ATF4 的正常成纖維細胞引入到 ATF4 缺失的小鼠中時，腫瘤生長放緩的效果在很大程度上被逆轉。

        這些發現表明 ATF4 對腫瘤的支持作用在很大程度上是由癌症相關成纖維細胞介導的。

        研究人員還發現，在人類胰腺癌和黑色素瘤患者來源的腫瘤組織中，ATF4 活性標誌物與 I 型膠原蛋白生成標誌物之間存在顯著的正相關;而在黑色素瘤病例中， I 型膠原蛋白分泌水平與生存率之間存在顯著的負相關。

        這些發現證實了 ATF4 基因是癌症相關成纖維細胞的功能、腫瘤惡性進展和轉移的關鍵驅動因素。

        研究團隊還在成年小鼠中刪除 ATF4 基因以測試靶向該基因的副作用。他們發現，ATF4 的敲除對動物具有良好的耐受性，僅導致其體重輕微和短暫的減輕，並且沒有發現明顯的病理異常。

        Constantinos Koumenis 實驗室目前正致力於開發 ATF4 抑製劑，以在進一步的動物研究中進行測試，並最終在人類癌症患者中進行測試。

        Constantinos Koumenis 教授表示，總的來說，ATF4 似乎是一個很有吸引力的癌症靶點，抑製 ATF4 的藥物不僅會在阻斷它對腫瘤細胞的促進作用，還會在阻斷其對癌症相關成纖維細胞的促進作用。因此，這對於腫瘤來說就是雙重打擊。

        論文鏈接：

        https://www.nature.com/articles/s41556-022-00918-8