在一項新的研究中，來自費城兒童醫院的研究人員與Beam Therapeutics公司合作，利用堿基編輯法開發並測試了一種“現成的”嵌合抗原受體(CAR)T細胞(CAR-T)療法，旨在通過對稱為7CAR8的CAR-T細胞進行精確編輯，減少其他編輯方法可能帶來的不必要和不可預知的結果的風險。

相關研究結果近期發表在Blood期刊上，論文標題為“Cytosine Base Editing Enables Quadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells forT-ALL”。他們在多種臨床前模型中發現7CAR8高度有效地對抗T細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)。T-ALL在複發的情況下往往對化療沒有反應，治愈的機會很低。如果獲得批準， 7CAR8有望能成為這些患者的一種有效和拯救生命的療法。

CAR-T細胞療法已經徹底改變了複發或難治性血癌的治療方法，美國食品藥品管理局(FDA)已經批準了幾種CAR-T細胞產品用於治療一些血癌。然而，這些產品涉及從癌症患者身上采集T細胞並進行基因修飾，這帶來了許多挑戰。利用來自健康供者者的T細胞構建的CAR-T細胞將繞過許多這些問題，並有可能提供一種按需的、“現成的”產品。這類產品需要進行基因修飾，以防止移植物抗宿主疾病(GVHD)和患者的免疫細胞對CAR-T細胞的排斥。

為了解決這些障礙，一些科學家們使用了基因組編輯對異體CAR-T細胞產品進行了基因修飾，但是其中的許多工具---比如CRISPR-Cas9---依賴於DNA雙鏈斷裂(DSB)，這可能會導致意外的結果，並可能產生不可預知的後果。這些不理想的結果會產生重大的臨床後果，並有可能危及以這種方式生產的“現成的”CAR-T細胞的批準或有用性。

堿基編輯是一種新興的技術，能夠在特定位點上高精度和高效率地進行單堿基對改變。堿基編輯器的設計目的是在不產生DNA雙鏈斷裂的情況下沉默基因表達，與CRISPR-Cas9等技術相比，可能會減少不希望出現的編輯結果。

為了確定堿基編輯產生的CAR-T細胞在臨床上是否可行，來自費城兒童醫院的研究人員在癌症中心主治醫生Caroline Diorio的領導下，與Beam Therapeutics公司合作，對針對複發或難治性T-ALL的“現成的”CAR-T細胞進行了測試，其中這種CAR-T細胞靶向在絕大多數T-ALL細胞中高度表達的表麵受體CD7。鑒於CD7也在健康細胞的表麵表達，這些作者利用胞嘧啶堿基編輯進行了四次堿基編輯，構建出7CAR8，這被認為是第一個同時進行四次基因編輯的CAR-T細胞產品，正朝著臨床開發方向發展。

在多項體內和體外臨床前研究中，這些作者觀察到7CAR8沒有影響T細胞增殖，也不會導致基因組重排。他們還觀察到，7CAR8在體外和體內細胞係模型以及多種T-ALL的患者衍生異種移植(PDX)模型中具有高度活性。論文共同作者、費城兒童醫院主治醫師Sarah K. Tasian博士目前正在實驗室中對另一種兒科癌症---急性骨髓性白血病(AML)---的臨床前模型測試這種療法。

論文共同作者、費城兒童醫院兒童癌症研究中心主治醫師兼臨床研究主任David T. Teachey博士說，“實驗室研究表明，7CAR8在臨床前模型中具有高度的活性，如果獲得批準，有可能成為複發或難治性T-ALL兒童和成人患者的治愈性療法。它也有可能用於治療其他CD7+惡性腫瘤，比如T細胞淋巴細胞淋巴瘤，急性骨髓性白血病亞群。基於這些結果，我們計劃將7CAR8轉化為複發或難治性T-ALL的兒童和成人患者的臨床治療。這種高度適應性的堿基編輯方法也有可能用於構建‘現成的’針對其他免疫治療靶標的CAR。”