2020年哈佛大學和NIH團隊通過對75萬人的大規模前瞻性研究發現[1]，每天運動1小時，可有效降低7種癌症的風險。此外，還有多個研究同樣支持“運動防癌”這一觀點[2, 3]。
運動或許也可以抗癌。
多個動物研究表明，運動可調控機體免疫達到抗癌作用，如運動可通過誘導自然殺傷細胞促進肝癌和黑色素瘤小鼠模型的抗腫瘤免疫[4]，以及通過調節血清代謝物在小鼠乳腺癌模型中促進CD8+T細胞的腫瘤殺傷作用[5]。
近日，來自紐約大學格羅斯曼醫學院的Dafna Bar-Sagi教授領銜的團隊，在小鼠胰腺癌模型中再次發現了運動可以治療癌症這一現象，他們發現有氧運動可通過激活免疫係統，特別是IL-15Rα+CD8+T細胞，抑製小鼠胰腺癌的生長。
讓人欣喜的是，他們還發現運動的抑癌作用可以通過使用IL-15通路激動劑NIZ985來模擬。此外，運動或NIZ985均可提高小鼠對免疫治療(如PD-1抑製劑治療)的反應性，這或可助力免疫治療在胰腺癌的治療中打開新的局麵。
最重要的是，他們還在胰腺癌患者中初步證實了這一發現。相關研究發表於著名期刊Cancer Cell上[6]。
為了評估有氧運動對胰腺腫瘤生長的影響，研究人員讓胰腺癌模型小鼠在跑台上進行低強度的有氧運動(5x /week，30 mins，15 cm/s)。
經過一段時間的鍛煉(3-4周)，相比於對照組，實驗組小鼠的胰腺癌體積縮小了20%到30%。
有氧運動使小鼠的胰腺癌體積縮小
接下來，研究人員通過對腫瘤組織進行單細胞RNA測序(scRNA-seq)，試圖揭開有氧運動抗腫瘤生長的機製。
由於先前多個研究顯示，運動的抑瘤作用是通過免疫介導的[4, 5]，研究人員首先對腫瘤組織中的免疫環境進行了分析。
分析結果顯示，與對照組相比，經有氧運動後，胰腺癌組織中淋巴細胞數量明顯增加，尤其是CD8+T細胞，而髓係來源的免疫抑製細胞(MDSC)和中性粒細胞數量減少。
經有氧運動後，胰腺癌組織中淋巴細胞數量明顯增加，尤其是CD8+T細胞
進一步分析scRNA-seq數據發現，有氧運動降低了髓係細胞Cxcr2和Csf3r基因的表達水平(mRNA降低)，並降低了體內MDSC上CXCR2蛋白的表達。
同時，他們還發現，從運動後小鼠腫瘤中分離出的MDSC，在體外對T細胞激活的抑製作用顯著降低。
這些結果表明，運動重塑了胰腺癌小鼠的免疫狀態，減少了腫瘤組織中的MDSC，在一定程度上逆轉了MDSC對T細胞抑製功能。
隨後，研究人員又分析了腫瘤組織中T細胞的scRNA-seq數據，發現運動後腫瘤組織中T細胞比例的增加，幾乎完全是由效應CD8+T細胞數量增加所致。
這一結果與通過免疫熒光對運動後腫瘤中浸潤性CD8+T細胞數量的檢測結果相一致。
運動後腫瘤組織中效應CD8+T細胞數量顯著增加
緊接著，研究人員在一項前瞻性臨床試驗中，探究了運動幹預是否可以在人類中調節機體抗腫瘤免疫。與小鼠的結果相一致，與匹配的曆史對照組相比，手術前參加鍛煉的胰腺癌患者腫瘤組織中，有顯著更多的CD8+T細胞浸潤和顆粒酶B(GZMB，強有力的細胞免疫殺傷因子)表達。
此外，在參加鍛煉的隊列中，腫瘤組織中CD8或GZMB表達水平高的患者的中位總生存期顯著延長，而在對照組中未發現與CD8或GZMB狀態有關的患者生存上差異。
手術前參加鍛煉的胰腺癌患者腫瘤組織中有顯著更多的CD8+T細胞浸潤量和GZMB表達，且CD8或GZMB表達水平高的患者的中位總生存期顯著延長
這些結果表明，運動同樣可在人胰腺癌患者中誘導腫瘤浸潤CD8+T細胞增加，並增強其抗癌功能。
為了研究運動後小鼠CD8+T細胞激活的機製，研究人員重點研究了IL-6、IL-8和IL-15這三種介導運動後代謝和免疫反應的肌細胞因子，發現IL-15是運動後腫瘤浸潤性CD8+T細胞增加的上遊調節因子，運動後小鼠腫瘤組織中IL-15Rα+CD8+T細胞的比例和數量均顯著增加。
IL-15是運動後腫瘤浸潤性CD8+T細胞增加的上遊調節因子
在小鼠體內阻斷了IL-15信號後，運動所介導的IL-15Rα+CD8+T細胞浸潤增加和抗腫瘤效果大大減弱，這證明了IL-15/IL15Rα軸具有在運動後促進抗腫瘤免疫方麵的作用。
在臨床研究中，胰腺癌患者對免疫檢查點抑製劑治療的反應不佳，而運動後CD8+T細胞被激活，這意味著運動很有可能可以增強免疫檢查點抑製劑治療的療效。
結果不出所料，在模式小鼠身上，研究人員發現運動和PD-1抑製劑的聯合比PD-1抑製劑單一療法更有效地抑製了腫瘤的生長，顯示出運動療法對胰腺癌PD-1抑製劑治療的增敏作用。
運動療法對胰腺癌抗PD-1治療的增敏作用
既然IL-15/IL-15R是介導胰腺癌中運動後激活免疫係統和抗癌作用的關鍵，那麼直接使用IL-15軸的激動劑(NIZ985，IL-15和IL-15Rα的異源二聚體)是否也可起到同樣的作用呢?
研究結果發現，對胰腺癌小鼠使用NIZ985後，同樣可增加腫瘤中CD8+T細胞和GZMB+CD8+T細胞的數目，可顯著延長胰腺癌小鼠的生存期(40%)。
且IL-15軸的激動劑與PD-1抑製劑的聯合使用，相比於任何一種單一療法，均更顯著地抑製了小鼠胰腺癌的生長，顯著延長了小鼠的生存時間。
IL-15軸的激動劑與抗PD-1治療的聯合，相比於任何一種單一療法，顯著延長了小鼠的生存時間
由於目前胰腺癌患者的治療主要以化療為主(吉西他濱+Nab-紫杉醇，GEM/ABX)，研究人員還探究了IL-15軸的激動劑與化療藥物聯合能否起到“強強聯合”的作用。
研究結果發現，與任何一種單一療法相比，GEM/ABX+IL-15軸的激動劑聯合在抑製腫瘤生長方麵更有效，顯示出了這一聯合療法的臨床轉化潛力。
與任何一種單一療法相比，GEM/ABX+IL-15軸的激動劑聯合在抑製腫瘤生長方麵更有效
總的來說，本研究再次證實了運動可治癌。在胰腺癌中，運動可通過激活IL-15/IL-15Rα軸介導抗腫瘤效果，且該作用可通過使用IL-15軸激動劑進行模擬。
IL-15軸激動劑在臨床中與免疫檢查點抑製劑及標準化療方案聯用，有較大的增強抗癌作用潛力，為胰腺癌的治療帶來一線曙光。
參考文獻
1.Matthews CE, Moore SC, Arem H, Cook MB, Trabert B, Hakansson N, Larsson SC, Wolk A, Gapstur SM, Lynch BM et al: Amount and Intensity of Leisure-Time Physical Activity and Lower Cancer Risk. J Clin Oncol 2020, 38(7):686-697.
2.Arfianti A, Pok S, Barn V, Haigh WG, Yeh MM, Ioannou GN, Teoh NC, Farrell GC: Exercise retards hepatocarcinogenesis in obese mice independently of weight control. J Hepatol 2020, 73(1):140-148.
3.Weitzer J, Castano-Vinyals G, Aragones N, Gomez-Acebo I, Guevara M, Amiano P, Martin V, Molina-Barcelo A, Alguacil J, Moreno V et al: Effect of time of day of recreational and household physical activity on prostate and breast cancer risk (MCC-Spain study). Int J Cancer 2021, 148(6):1360-1371.
4.Pedersen L, Idorn M, Olofsson GH, Lauenborg B, Nookaew I, Hansen RH, Johannesen HH, Becker JC, Pedersen KS, Dethlefsen C et al: Voluntary Running Suppresses Tumor Growth through Epinephrine- and IL-6-Dependent NK Cell Mobilization and Redistribution. Cell Metab 2016, 23(3):554-562.
5.Rundqvist H, Velica P, Barbieri L, Gameiro PA, Bargiela D, Gojkovic M, Mijwel S, Reitzner SM, Wulliman D, Ahlstedt E et al: Cytotoxic T-cells mediate exercise-induced reductions in tumor growth. Elife 2020, 9.
6.Kurz E, Hirsch CA, Dalton T, Shadaloey SA, Khodadadi-Jamayran A, Miller G, Pareek S, Rajaei H, Mohindroo C, Baydogan S et al: Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Rα axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer. Cancer Cell 2022.
