免疫檢查點阻斷(ICB)是激活抗腫瘤免疫的有效策略之一。近幾年，ICB 療法已在多種惡性腫瘤的治療中取得了顯著進展，給放化療耐藥性癌症患者帶來了新希望。然而，在臨床應用中，隻有少數患者對基於 ICB 的單一療法表現出持久的反應;大多數腫瘤會發展出欺騙免疫係統的逃避策略，從而讓患者的免疫係統無法識別出這種“冷腫瘤”。
此前的研究發現，新發現的 RNA 編輯酶 ADAR1 是一個決定免疫檢查點阻斷(ICB)治療是否耐藥的因素，它通過抑製免疫原性雙鏈RNA(dsRNA)來阻止 ICB 治療反應。
2022年5月25日，美國 Fox Chase 癌症中心 Siddharth Balachandran 和俄羅斯莫斯科國立研究大學的 Alan Herbert 作為共同通訊作者(第一作者為王霆、尹超然)，在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為：ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis 的研究論文。
該研究確定了一種小分子候選藥物 CBL0137，可以觸發細胞中左旋 Z-DNA 的形成，重新點燃對免疫檢查點阻斷(ICB)具有抗性的冷腫瘤的免疫反應，激活癌症相關成纖維細胞的壞死性凋亡。
基於這項研究成果，研究團隊將在今年晚些時候開展 CBL0137 與免疫療法聯合治療黑色素瘤的1期臨床試驗。
1979年，美國著名生物物理學家 Alexander Rich 發現了左手螺旋的 DNA，由於分子骨架呈“Z”字形結構，故稱為“Z-DNA”。隨後的一係列研究證實了 Z-DNA 存在的真實性。然而，由於 Z-DNA 在整個基因組中隻占約0.3%，而且對其具體功能的研究在後來很長時間內都沒有進展。因此，當時科學界認為 Z-DNA 隻是一種無功能的構象變化，不值得研究，甚至一度無法獲得科研經費資助。
這項新研究證實，ADAR1 阻止了內源性左手螺旋RNA( Z-RNA)的產生，Z-RNA在幹擾素(IFN)刺激的 mRNA 3'非翻譯區域中富集。ADAR1 缺失可誘導 Z-RNA 積累並觸發 Z-DNA 結合蛋白(ZBP1)的激活，從而導致受體互作蛋白激酶3(RIPK3)介導的細胞壞死性凋亡。
然而目前，臨床上還沒有可用於靶向 ADAR1 的小分子抑製劑。
該研究共同通訊作者、Fox Chase 癌症中心的 Siddharth Balachandran 博士表示，我們知道流感病毒在受感染的細胞中觸發非常強的免疫反應。整個免疫係統都會衝向感染部位，迅速消滅受感染的細胞。如果我們能找到一種在“冷腫瘤”中模擬病毒感染的反應，人體自身的免疫係統就會像對待被病毒感染的組織一樣對抗腫瘤。
該團隊在此前的研究中發現了 Zα 結構域。IFN 誘導的 ADAR1 p150 酶和 ZBP1 通過 Zα 結構域以高親和力與 Z-DNA 結構結合。ADAR1 Zα 結構域會關閉對正常自身細胞的免疫反應;而 ZBP1 Zα 結構域會開啟對感染病毒細胞的免疫反應。腫瘤生存依賴 ADAR1 來抑製細胞的死亡途徑。因此，ADAR1 和 ZBP1 之間的相互作用決定了腫瘤細胞是生存，還是毀滅。
為此，該團隊試圖尋找一種能抑製 ADAR1 的同時還能直接激活 ZBP1 的化合物。他們選擇了候選藥物 CBL0137。CBL0137 是 Curaxin 家族中最有潛力的一種小分子，已在人體淋巴瘤1期臨床試驗中顯示出良好的安全性和耐受性。
CBL0137 誘導基因組序列形成 Z-DNA 構象。Z-DNA 不像 B-DNA 的右手螺旋形態，而是左手螺旋形態。Z-DNA 的一個作用是調節對病毒的免疫反應。CBL0137 可以繞過腫瘤內 ADAR1 依賴的免疫沉默，直接激活腫瘤基質成纖維細胞中 Z-DNA 結合蛋白1(ZBP1)依賴的程序性死亡。
在小鼠實驗中，研究團隊將 CBL0137 注射到黑色素瘤小鼠模型中。他們發現，CBL0137 通過誘導壞死性凋亡在對 ICB 治療無反應的黑色素瘤內產生了抗病毒反應。具體而言，該藥物引起的 Z-DNA 翻轉激活 ZBP1，從而誘導炎症細胞死亡，與此同時，激發免疫係統特異性攻擊腫瘤。
該研究共同通訊作者、莫斯科國立研究大學生物信息學係教授 Alan Herbert 表示，這項研究是理解 Z-DNA 如何在人類生物學中發揮重要作用的一個裏程碑。該研究展示了基礎研究如何能啟發和引領新療法。從最初發現 Zα 結構域開始，到確定引起人類遺傳疾病的 Zα DNA 變異，這是一個漫長的過程。這些發現證實了 Z-DNA 的生物學作用。這項工作現在已經引導我們找到了一種新的癌症療法。
