在過去的十年裏，腫瘤免疫療法的蓬勃發展已經徹底改變了癌症治療格局，為廣大癌症患者帶來了新的希望。其中，基於自然殺傷(NK)細胞的免疫療法是目前免疫治療研究的前沿。

        NK 細胞是天然免疫係統的細胞毒性淋巴細胞，其特點是能夠自發地檢測和殺死感染或惡性細胞。因此，相較於需要 MHC 分子呈遞腫瘤抗原的 T 細胞，NK 細胞治療可能會對更廣泛的癌症產生反應，同時 NK 細胞也可能克服 T 細胞治療的耐藥問題。

        然而，NK 細胞治療的療效在大多數試驗中仍然有限，如何提高 NK 細胞對腫瘤的殺傷效果成為了當前的研究重點。

        近日，美國丹娜·法伯癌症研究所 Anthony Letai、潘榮清等人在國際頂尖學術期刊 Cell 上發表題為：Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis 的研究論文。

        該研究發現，線粒體凋亡途徑(mtApoptosis)是提高 NK 細胞殺傷效果的關鍵——NK 細胞可以啟動癌細胞的線粒體凋亡，線粒體凋亡啟動的癌細胞，對 NK 介導的殺傷作用更加敏感。因此，NK 細胞治療聯合抗腫瘤藥物 BH3 mimetics(BCL-2、MCL1、BCL-XL 的特異性抑製劑)將增強 NK 細胞介導的抗腫瘤作用。

        人類與癌症的鬥爭是一個沒有硝煙的戰場，如果說癌細胞是凶神惡煞的敵人，那麼自然殺傷(NK)細胞就是人體免疫係統最鋒利的劍。

        事實上，臨床前證據和早期臨床成功證明 NK 細胞治療是一種安全、可行和有前途的治療策略。例如，人類 NK 細胞過繼療法已被證明可以抑製小鼠原發腫瘤生長和繼發性轉移，在血液類癌症和神經母細胞瘤患者中的 NK 細胞治療也展現了令人鼓舞的結果。

        盡管如此，在大多數試驗中，NK 細胞治療的有效性仍然不令人滿意。為了增強 NK 細胞的治療效果，目前大多數研究圍繞兩個焦點：一是優化 NK 細胞來源，二是提高其體內功能和持久性。

        在這項最新研究中，研究團隊更換了一個全新的思路——研究如何使癌細胞更容易被 NK 細胞殺死。研究人員發現，線粒體凋亡途徑(mtApoptosis)在 NK 細胞介導的殺傷中起著重要作用。也就是說，激活線粒體凋亡途徑將可以增強癌細胞對 NK 細胞的敏感。

        預激活的NK細胞可誘導癌細胞的線粒體凋亡，但不誘導癌細胞壞死、鐵死亡或焦亡

        不僅如此，研究團隊還發現，NK 細胞治療後，存活下來的癌細胞處於線粒體凋亡的閾值邊緣。因此，研究人員假設，一些可以啟動線粒體凋亡的抗癌藥物，例如 BH3 mimetics(BCL-2、MCL1、BCL-XL 的特異性抑製劑)，可以協同 NK 細胞推動癌細胞越過凋亡閾值，從而增強 NK 細胞介導的殺傷作用。

        打個形象的比喻，這就相當於提前讓癌細胞進入一個虛弱的狀態，那麼 NK 細胞製服這些“暴徒”就更加容易了!

        線粒體凋亡機製對於提高NK細胞殺傷能力至關重要

        至於 BH3 mimetics 是否會影響 NK 細胞的活性，研究團隊報告稱，預激活的 NK 細胞不太容易發生細胞凋亡，並對 BCL-2、MCL-1 和 BCL-XL 抑製劑產生耐藥性。因此，NK細胞療法+BH3 mimetics 聯合治療策略是切實可行的。

        預激活的NK細胞對BCL-2、MCL-1和BCL-XL抑製劑產生耐藥性

        事實上，無論是在體外細胞實驗還是小鼠試驗中，NK細胞療法+BH3 mimetics 治療策略的確協同殺傷癌細胞，並抑製了腫瘤生長。此外，研究人員還發現 BH3 profiling 分析工具可以預測哪種 BH3 mimetics 與 NK 細胞在不同癌細胞上的協同作用最好，加速臨床前聯合治療策略的研究。

        在不同癌細胞中，BH3 profiling可以預測哪種BH3 mimetics與NK細胞具有更好的協同效應

        總而言之，這項發表於 Cell 上的研究發現，激活癌細胞的線粒體凋亡(mtApoptosis)可以提高 NK 細胞對腫瘤的殺傷效果。基於此，該研究提出了一種種合理而精確的、增強 NK 細胞免疫療法的聯合治療策略——NK 細胞療法+BH3 mimetics，該策略也可能適用於基於 T 細胞的免疫療法。