細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶2(CDK2)因其在細胞周期進程中的關鍵作用而廣為人知。該成員是細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)家族的成員，參與DNA合成、G1/S期轉變和G2進程的調節。

        雖然CDK2的單體形式是不活躍的，但當它與它的兩個調節夥伴之一--細胞周期蛋白A和E形成一個功能性的異源二聚體複合體時，它就變得活躍起來。當它調控一係列轉錄因子：SMAD3、FOXM1、FOXO1、ID2以及UBF、NFY、B-MYB和MYC的磷酸化時，CDK2調節多種致癌信號通路。

        不足為奇的是，在許多人類癌症中發生的CDK2的異常激活導致了腫瘤形成過程中細胞不受控製的增殖。同樣，幾種癌症的致癌過程也與CDK2的兩個調節亞單位--細胞周期蛋白A和E的高水平相關。總之，CDK2的活性及其調節亞基的活性似乎都是腫瘤發生的重要組成部分。

        近日，浙江大學的研究者們在Nature Communications雜誌上發表了題為“Inhibition of the CDK2 and Cyclin A complex leads to autophagic degradation of CDK2 in cancer cells”的文章，該研究確定了CDK2蛋白的自噬降解機製，並為治療依賴CDK2的癌症提供了一條潛在的途徑。

        細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)複合體在許多癌症中顯著過度激活。雖然它使CDK2成為癌症治療的一個有吸引力的靶點，但大多數對CDK2的抑製劑都是ATP的競爭對手，要麼是非特異性的，要麼是劇毒的，通常無法通過臨床試驗。一種替代方法是開發非ATP競爭性抑製劑;它們破壞CDK2與其合作夥伴或底物之間的相互作用，導致對CDK2活性的特異性抑製。

        在這份報告中，研究者確定了位於CDK2和Cyclin A之間的蛋白質-蛋白質相互作用界麵(PPI)的兩個潛在的可用藥口袋。為了瞄準潛在的可用藥口袋，研究者對一個包含1925種FDA批準的藥物的庫進行了LIVS電子篩查。

        利用這種方法，高三尖杉酯堿(HHT)對PPI表現出高度的親和力，並強烈破壞CDK2和細胞周期蛋白之間的相互作用。此外，研究者證明HHT通過三方基序21(Trim21)在癌細胞中誘導CDK2蛋白的自噬降解，這在白血病小鼠模型和人類原代白血病細胞中得到了證實。

        Trim21介導的CDK2在癌細胞中的自噬降解

        在本研究中，當HHT與CDK2蛋白結合時，CDK2與其夥伴之間的相互作用被破壞。隨後與Trim21的接觸似乎導致CDK2蛋白通過自噬-溶酶體係統降解。在體外細胞研究、體內動物模型和原發患者樣本中，觀察到了HHT對CDK2的降解。

        雖然僅有少數研究探討了CDK2降解的機製，但上述過程可能代表了一種新的CDK2降解機製。盡管在細胞周期的整個過程中，所有的CDK似乎都保持在相似的水平，但細胞周期的不同階段有不同的周期蛋白合成和降解速率。

        當這些細胞周期蛋白與CDK結合並調節CDK的活性時，這反過來又提供了對細胞周期進程的控製。在這種背景下，研究者已經確定的降解機製可能會為CDK2靶向癌症治療開辟一條潛在的途徑。