特異性識別Z-DNA的兩種蛋白AADR1和ZBP1之間的相互作用決定了腫瘤細胞是存活還是死亡，正常情況下，腫瘤依賴於ADAR1來抑製細胞死亡途徑。近期研究發現一種小分子藥物可以繞過ADAR1抑製，直接通過ZBP1激活腫瘤細胞死亡。相關論文在《Nature》雜誌上報告了殺死難以治療的，抵抗免疫療法的腫瘤的新方法。

        發表在《Nature》雜誌上的一篇論文“ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis”中，一個國際科學家小組報告了一種殺死難以治療的癌症的新方法。這些腫瘤抵抗當前的免疫療法，包括那些使用獲得諾貝爾獎的檢查點阻斷抗體的免疫療法。

        該方法利用Z-DNA。Z-DNA不像B-DNA是右旋形態，而是左旋形態。Z-DNA的一個作用是調節對病毒的免疫反應。該反應涉及特異性識別Z-DNA的兩種蛋白AADR1和ZBP1。它們通過Zα結構域以高親和力與Z-DNA結構結合。

        Zα結構域最初是由論文交流作者Alan Herbert博士發現的。如論文的另一位通訊作者Sid Balachandran博士之前所展示的，ADAR1會關閉自身免疫反應，而另一個ZBP1則會開啟殺死病毒感染細胞的通路。ADAR1和ZBP1之間的相互作用決定了腫瘤細胞是存活還是死亡。

        兩種蛋白在炎症過程中均由幹擾素誘導。通常不存在於正常細胞中。但這兩種蛋白也在腫瘤中表達，尤其是在支持腫瘤生長的成纖維細胞中。正常情況下，腫瘤依賴於ADAR1來抑製細胞死亡途徑，否則會殺死腫瘤。

        研究小組發現一種小分子藥物可以繞過ADAR1抑製，直接通過ZBP1激活腫瘤細胞死亡。該藥物的作用與引起癌症的突變無關。誘導的細胞死亡形式具有高度免疫原性。該反應破壞了支持腫瘤生長的成纖維細胞。該藥物增強了利用靶向PD-1的檢查點阻斷抗體進行免疫治療的有效性，該藥物是curaxin家族的一員，被引入臨床用於另一個目的。該化合物在I期試驗中已被證明是安全的，但仍需要進一步的研究來證實其與抗PD1聯合的臨床用途為癌症的治療提供了益處。

        Herbert博士說，“這個結果是高度合作團隊的工作。這是我們理解替代DNA構象，如Z-DNA，如何在人類生物學中發揮重要作用的一個很好的裏程碑。該論文展示了基礎研究如何能夠帶來新的和意想不到的療法。這一過程花費了很長時間，從最初發現Zα結構域開始，然後到鑒定引起人類遺傳疾病的ZαDNA變異。這些發現驗證了Z-DNA的生物學作用。這項工作現在使我們找到了一種治療癌症的新治療方法。考慮到最初的Z-DNA發現被科學界廣泛駁回，幾乎沒有生物學重要性，進一步的工作也沒有被美國國立衛生研究院同行評議小組列為值得資助的，現在這是一個令人愉快的轉變。”