DNA突變對於快速開發一係列稱為B細胞的產生抗體的免疫細胞至關重要，這些細胞共同可以識別大量的特異性靶標。但根據威爾康奈爾醫學院研究者的一項研究，這一過程在一種名為SETD2的基因突變的人群中會出錯，導致一類侵襲性淋巴瘤。研究表明有兩個突變拷貝的SETD2對癌細胞是致命的，所以靶向SETD2的藥物可能是這類癌症患者的有效治療選擇。

        研究“SETD2 haploinsufficiency enhances germinal center-associated AICDA somatic hypermutation to drive B cell lymphomagenesis”發表在4月20日的《Cancer Discovery》上，發現B細胞中SETD2的兩個拷貝中的一個發生突變，會導致細胞增殖，不易修複其突變的DNA，引起一種侵襲性癌症類型稱為彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。

        “然而，當這個基因的兩個拷貝在癌細胞中都發生突變時，它對細胞是致命的，這表明靶向SETD2的藥物可能為這類淋巴瘤提供一種有效的治療選擇，”文章的資深作者Ari Melnick博士說。

        彌漫大B細胞淋巴瘤在人、犬和其他一些哺乳動物淋巴結的B細胞中發生。為了了解根本原因，主要作者Wilfred Leung博士檢測了基因工程小鼠的B細胞，這些小鼠缺乏一個拷貝的SETD2。他在Kristy Richards博士的實驗室作為博士候選人開始了這項研究，Kristy Richards博士的實驗室已經研究了人類和犬的癌症，以加速開發潛在的新治療方法。2019年Richards博士死於乳腺癌後，Leung博士加入Melnick博士的實驗室完成了這項工作。

        Leung博士說，正常情況下，在B細胞生產過程中，許多突變發生在製造對抗特定感染所需的特殊細胞上。Melnick博士補充說：“B細胞必須能夠對抗體基因進行改組和突變，以產生新的抗體來抵禦一種新型病原體。”

        共同資深作者Christopher Mason博士說，SETD2通過在組蛋白上添加化學標簽，使基因組能夠感知受損的DNA，從而監測DNA的完整性，沒有兩個拷貝的SETD2，細胞就失去了感知DNA損傷和修複的能力。因此，突變在不受控製的情況下積累，細胞開始不受控製地生長。

        “我們在B細胞內部發現了一種新的癌症形成方式，”同樣是WorldQuant研究學者的Mason博士說。實驗還揭示，有兩個突變拷貝的SETD2對癌細胞是致命的，這表明靶向SETD2的藥物可能是這類癌症患者的有效治療選擇。幸運的是，一家製藥公司已經創建了一種SETD2抑製劑，正在淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者的臨床試驗中。Mason博士的實驗室還在研究針對SETD2控製的修複機製的治療是否可能提供額外的治療選擇。