二甲雙胍，一種常用於治療2型糖尿病的雙胍類藥物，在涉及糖尿病患者的觀察性研究中發現與改善乳腺癌亞型的預後有關，盡管研究結果並不一致。二甲雙胍還被證明可以降低空腹胰島素水平，改善無糖尿病乳腺癌患者的肥胖相關生理機能。目前對二甲雙胍在癌症中的作用的了解包括通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和RAS途徑減少胰島素信號而產生的潛在間接作用，以及直接的抗腫瘤作用(特別是肝激酶B1 [LKB1]介導的amp活化蛋白激酶[AMPK]，PI3K/蛋白激酶B的負調控因子[AKT]/雷帕黴素的哺乳動物靶點[mTOR]信號通路和蛋白合成)。
臨床前研究提供了二甲雙胍可能影響所有乳腺癌亞型的證據;然而，由於臨床前研究中使用的體外和體內實驗室係統中葡萄糖、胰島素和二甲雙胍的超生理濃度，將其轉化為臨床應用並不簡單。
在臨床幹預研究中，在一些但不是所有的研究中，已報道在乳腺癌切除前給藥二甲雙胍可降低腫瘤內Ki67。在一項涉及人類表皮生長因子受體2 (ERBB2;HER2或HER2/neu)陽性乳腺癌，二甲雙胍的新輔助化療和ERBB2-targeted治療導致更高的患者病理完全緩解率至少1份rs11212617 C等位基因的單核苷酸變異(SNV[原單核苷酸多態性{snp})，14個等位基因，也與增強的血糖糖尿病患者的反應和二甲雙胍血藥濃度升高。
基於以上數據，本研究假設使用二甲雙胍(vs安慰劑)5年將改善可手術無糖尿病乳腺癌患者的侵襲性無病生存和其他結果，並旨在確定輔助用藥二甲雙胍(vs安慰劑)對無糖尿病的乳腺癌患者是否能改善預後。
MA.32是一項在加拿大、瑞士、美國和英國進行的3期隨機、安慰劑對照、雙盲試驗，招募了3649名在2010年8月-2013年3月期間接受標準治療的高風險非轉移性乳腺癌患者，並隨訪到2020年10月。患者被隨機分組(根據激素受體[雌激素受體和/或孕激素受體{ER/PgR}]狀態分層，陽性vs陰性;體重指數≤30 vs >30;人表皮生長因子受體2 [HER2]，陽性vs陰性;以及任何與沒有化療)到850mg口服二甲雙胍，每天兩次(n = 1824)或口服安慰劑，每天兩次(n = 1825)，持續5年。主要結果是激素受體陽性乳腺癌的侵襲性無病生存。分析了8個次要結果中的總生存期、無遠處複發生存期和無乳腺癌間隔期。
3649例隨機患者(平均年齡52.4歲;3643名女性[99.8%])，全部(100%)納入分析。在第二次中期分析後，ER/PgR -患者宣告無效，因此對2533例ER/PgR+患者進行了初步分析。ER/PgR+組的中位隨訪時間為96.2個月(範圍0.2-121個月)。465例ER/PgR+患者發生了侵襲性無病生存事件。二甲雙胍組侵襲性無病生存事件發生率為2.78 / 100名患者年，安慰劑組為2.74 / 100名患者年(HR=1.01;95%CI，0.84-1.21;P =0.93)，二甲雙胍組的死亡率為1.46/100患者年，安慰劑組為1.32/100患者年(HR=1.10;95%CI，0.86-1.41;P=0.47)。在ER/PgR -的患者中，隨訪中位時間為94.1個月，侵襲性無病生存事件發生率分別為3.58 vs 3.60/100患者年(HR=1.01;95%CI，0.79 - -1.30;P = .92)。ER/PgR+組分析的3個次要結局均無統計學差異。
服用二甲雙胍的患者發生3級非血液學毒性事件的頻率高於服用安慰劑的患者(分別為21.5%和17.5%，P =0.003)。二甲雙胍組與安慰劑組最常見的3級或以上不良事件是高血壓(2.4% vs 1.9%)、月經不規則(1.5% vs 1.4%)和腹瀉(1.9% vs 7.0%)。
雖然研究發現二甲雙胍在治療ER/PgR+ 和 ER/PgR-(不考慮 HER2 狀態)乳腺癌方麵無效，但該試驗發現對於HER2 陽性乳腺癌，使用二甲雙胍 5 年可能會降低死亡率，而 HER2 陽性癌症約占所有乳腺癌的 20%。
總的來說，在無糖尿病的高危可手術乳腺癌患者中，在標準乳腺癌治療中加入二甲雙胍與安慰劑並沒有顯著改善侵襲性無病生存。
原文來源：
Goodwin PJ, Chen BE, Gelmon KA, Whelan TJ, Ennis M, Lemieux J, Ligibel JA, Hershman DL, Mayer IA, Hobday TJ, Bliss JM, Rastogi P, Rabaglio-Poretti M, Mukherjee SD, Mackey JR, Abramson VG, Oja C, Wesolowski R, Thompson AM, Rea DW, Stos PM, Shepherd LE, Stambolic V, Parulekar WR. Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease-Free Survival in Patients With Breast Cancer: The MA.32 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 May 24;327(20):1963-1973. doi: 10.1001/jama.2022.6147. PMID: 35608580.
