全世界每年有多達30萬人被診斷為腎細胞癌，透明細胞腎細胞癌(CcRCC)是主要的組織學亞型(∼占所有腎細胞癌的80%)。CcRCC起源於腎單位近曲小管上皮細胞，vonHippelLindau(VHL)基因失活是其發病機製的早期事件。

Ets轉錄因子GABPA長期以來被認為是一種致癌因子，最近被認為是癌症治療的靶點，因為它對端粒酶活性具有關鍵作用，但GABPA在腎透明細胞癌(CcRCC)中的作用尚不清楚。此外，ccRCC的特點是代謝重編程並異常積聚L-2-羥基葡萄糖酸(L-2HG)，這是一種已被證明通過誘導DNA甲基化促進ccRCC發生和進展的腫瘤代謝物，但其下遊效應分子仍未明確。

近日，山東大學齊魯醫院的研究者們在JExpClinCancerRes雜誌上發表了題為“GABPA-activatedTGFBR2transcriptioninhibitsaggressivenessbutisepigeneticallyerasedbyoncometabolitesinrenalcellcarcinoma”的文章，該研究使用DNA甲基化抑製劑或其他方法恢複GABPA的表達，而不是靶向它，可能是ccRCC治療的一種新策略。

SiRNAs和表達載體用於調控GABPA和其他因子的表達，並確定細胞/分子和表型的變化。RNA測序和芯片分析鑒定GABPA靶基因。研究者采用小鼠人腎小管上皮細胞癌移植模型，觀察GABPA過表達對體內腫瘤發生和轉移的影響。用L-2-HG孵育ccRCC細胞，分析GABPA的表達和甲基化情況。研究者對患者標本進行了免疫組織化學和TCGA數據集分析，以評估GABPA對ccRCC生存的影響。

GABPA的缺失雖然抑製了端粒酶的表達，但顯著促進了腎癌細胞的增殖、侵襲和幹細胞分化，而GABPA的過表達則表現出相反的作用，強烈地抑製了體內的轉移和癌變。TGFBR2被確定為GABPA的靶基因，GABPA通過調控轉化生長因子β信號來決定ccRCC的表型。

GABPA和TGFBR2在腎細胞癌細胞中相互表型複製。GABPA或TGFBR2的高表達預示著ccRCC患者較長的生存期。CcRCC細胞與L-2-HG孵育可模擬GABPA基因敲除介導的表型改變。L-2-HG通過增加GABPA甲基化抑製GABPA在腎癌細胞中的表達。

GABPA過表達抑製異種移植小鼠腎細胞癌轉移和生長

總之，GABPA可激活TGFBR2轉錄，從而增強轉化生長因子β信號轉導，從而抑製腎細胞癌細胞的增殖、幹化和侵襲。GABPA的表達對體內轉移和致癌能力的抑製作用甚至更強。GABPA基因高甲基化導致的GABPA表達下調在ccRCC腫瘤中廣泛存在，這歸因於一種真正的腫瘤代謝物L-2-HG的積聚。

這種較低水平的GABPA表達與較差的患者預後有關。因此，GABPA在ccRCC中發揮腫瘤抑製作用，而腫瘤代謝物介導的GABPA的表觀遺傳沉默是ccRCC進展過程中的一個關鍵驅動事件。

這些發現不僅有助於更好地了解ccRCC的發病機製，也有助於ccRCC的精確腫瘤學研究。根據體外和體內的結果，恢複GABPA的表達可能是侵襲性腎細胞癌的一種引人注目的治療策略。