“隻要一個男人活得足夠久，他就很難逃過前列腺癌。”

這句廣為流傳的話凸顯了前列腺癌的凶猛。事實上，在80歲以上的男性中，70%的人身體中存在一定數量的前列腺癌細胞。在美國，6位男性中，就有1位在一生中會遭遇前列腺癌[1]。

好消息是，中國男性前列腺癌的發病率遠遠低於西方。美國前列腺癌發病率為75.7/10萬，位居男性癌症發病率首位;而中國僅為6.47/10萬，位居第六，相差可謂巨大[2]。

但壞消息是，中國前列腺癌的死亡率遠高於美國。造成這種差距的主要原因之一是確診時的分期。美國前列腺癌初診患者中僅有7%為轉移性疾病[3]，而我國這一數據則為50%左右[4]。

AR拮抗劑：一代更比一代強

1942年，離化療問世還有7年。

這一年，加拿大籍美國外科醫生Huggins和他的學生Hodges，在著名期刊 Cancer Research上發表了一篇劃時代的論文[5]。

他們的研究顯示，用手術切除睾丸或者用雌激素拮抗雄激素，可以延緩轉移性前列腺癌的進展，同時表明，雄激素在前列腺癌的發展中起著至關重要的作用。Huggins也因此於1966年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

以雄激素及其受體為靶點的藥物開發思路

Huggins的偉大研究讓前列腺癌的治療進入了與雄激素對抗的新紀元，並隨之產生了三個技術路線。第一是雄激素剝奪治療(ADT)，直接抑製睾丸合成雄激素;第二是CYP17酶抑製劑，抑製雄激素合成過程中的必需酶;第三是雄激素受體(AR)拮抗劑，與雄激素競爭性地結合AR，阻止癌細胞的增殖。

這其中，研究最為火熱的當屬AR拮抗劑。

在前列腺癌的治療中，AR的確是一個絕佳的靶點。在Huggins之後，幾十項前瞻性分析都證明，雄激素與AR結合是前列腺癌發展的重要驅動力，並且幾乎所有的前列腺癌病例AR均為陽性[6]。

烈火烹油的研究很快轉化為臨床成果。1985年左右，全球首個第一代AR拮抗劑氟他胺上市。十年後，第二款一代AR拮抗劑比卡魯胺上市[7]。

比卡魯胺衍生自氟他胺，這兩款藥物可謂是同胞兄弟，但比卡魯胺對AR的親和力要比氟他胺高4~5倍，藥效更強，成為第一代AR拮抗劑的主流。但不幸的是，持續暴露於比卡魯胺會導致AR配體結合域W741發生突變，將比卡魯胺轉化為激動劑，發揮和雄激素類似的功能，最終造成治療失敗[8]。

為第二代AR拮抗劑開山的是兩位大牛科學家：紀念斯隆凱特琳癌症中心的Charles Sawyers，和加州大學洛杉磯分校的Michael Jung，他們通力合作研發出了全球首個第二代AR拮抗劑恩紮盧胺。值得一提的是，Sawyers還曾因參與格列衛的開發，而獲得了拉斯克獎。

數據顯示，恩紮盧胺對AR的親和力是比卡魯胺的8~10倍[9]，並且可以抑製AR核轉位。更重要的是，恩紮盧胺在一係列測試中均未發現激動劑現象。

2012年，恩紮盧胺被FDA批準上市，用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)[10]。2018年，第二款二代AR拮抗劑阿帕他胺也獲批上市，用於治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)[11]。2019年，第三款二代AR拮抗劑達羅他胺獲批上市，適應症為nmCRPC[12]。

第二代AR拮抗劑無疑將治療標準推到了一個新的高度，但並非完美無缺。

在恩紮盧胺的1/2期研究中，3 名患者發生癲癇[13]。在3期AFFIRM研究中，恩紮盧胺組有5名患者(0.6%)發生癲癇，而安慰劑組未發生癲癇[14]。同樣在3期ENZAMET研究中，恩紮盧胺組有7名患者(1%)發生癲癇，安慰劑組未發生癲癇，同時，恩紮盧胺組臨床顯著性疲勞也更常見(25% vs 14%)[15]。後續的研究發現，恩紮盧胺的中樞神經毒性可能與GABAa的拮抗活性以及血腦屏障穿透性相關[16]。

阿帕他胺雖然在中樞神經毒性方麵有所改善，但並未完全杜絕癲癇。在3期SPARTAN研究中，仍然有2名患者(0.2% )發生了癲癇，而安慰劑組無癲癇發生。同時，阿帕他胺組的疲勞發生率相較安慰劑組也更高(30.4% vs 21.1%)。除此之外，阿帕他胺組的皮疹發生率也遠高於安慰劑組(23.8% vs 5.5%)[17]。

尋找更完美的AR拮抗劑

世界上有沒有完美的小分子藥物呢?或許有，但絕不可能一擊命中。

2009年，Charles Sawyers和Michael Jung帶領的團隊，在頂級期刊《科學》上發表文章，解密了恩紮盧胺的發現過程。

他們首先篩選了一種先導化合物——非甾體激動劑 RU59063。隨後對 RU59063的結構做了調整，將激動劑轉變為拮抗劑。此後，他們又測試了近兩百個結構優化方案，最後選定了MDV3100和RD162兩款候選化合物。鑒於MDV3100具有更好的成藥性，研究團隊選定MDV3100進行臨床試驗[9]，成為最終的恩紮盧胺。

仍然是Sawyers和Jung團隊，他們在不久之後，又基於前述的候選化合物，經過結構優化，獲得了一種新的小分子ARN-509，也就是阿帕他胺[18]。

幾款AR拮抗劑的分子結構

就在恩紮盧胺上市後的第二年，中國恒瑞醫藥的科學家看到了進一步尋找完美小分子的機遇。

“恒瑞在瑞維魯胺立項的時候，主要有兩個願景，第一，我們希望開發出中樞神經安全性更高的藥物;第二，我們希望提高前列腺癌創新藥在中國的可及性和可負擔性。”恒瑞全球研發總裁張連山告訴奇點網。

恒瑞的科學家以MDV3100為先導化合物，製定了幾項重要的結構優化目標：最大程度降低藥物的血腦屏障通透性，盡可能避免中樞神經毒性;進一步優化藥物的藥代動力學(PK)特征;盡可能提升小分子的成藥性。

在設計之初，研究團隊發現，恩紮盧胺在動物體內的主要代謝途徑是氧化、脫甲基及水解反應，而其代謝物和原型藥物活性相當。進一步發現，MDV3100脫甲基和水解代謝反應的位點主要在分子末端的N-甲基酰胺基團上。這意味著，這個尾鏈片段允許有較大的改動，在不影響藥物活性的情況下，還可以減少臨床上的活性代謝物，簡化後續的研究。

同時，為了達到進一步降低中樞神經係統副作用的目的，增強分子的極性，降低藥物的血腦屏障通透性，也是立項初始的重要目標。

先導化合物結構分析

在此基礎上，研究團隊先後對先導分子的左側疏水性基團、中心母核片段和右側尾鏈片段分別進行優化，重點放在對右側的N-甲基苯甲酰胺基團的修飾和優化上。

首先，去掉尾鏈的N-甲基酰胺基團，引入代謝穩定的雜環氧基，得到第1個候選化合物。這款化合物體外活性與恩紮盧胺接近，但其疏水性常數(clogP)較高，hERG抑製作用較強，且大鼠口服吸收差，因此沒有繼續評價。

候選化合物1

需要說明的是，clogP高意味著化合物的親脂性高，往往導致低水相溶解度和口服吸收利用度差。而hERG抑製性是早期發現階段評價藥物心髒毒性最重要的指標。

接下來進入第二輪優化。在第1個候選化合物的雜環氧基上引入羥基取代基，得到了第2個候選化合物。這款化合物體外活性略優於恩紮盧胺。與候選化合物1相比，分子極性增加，ClogP降低，hERG抑製作用也大大降低，同時大鼠口服吸收利用度也有了大幅提升。

美中不足的是，這款化合物結構較為複雜，分子中含有兩個手性中心，合成難度高，在藥物的可開發性上不是很優異。

候選化合物2

接著進一步優化。這次研究人員將第2個候選化合物的雜環基開環，得到了最終的化合物瑞維魯胺(SHR3680)。瑞維魯胺體外拮抗活性略優於恩紮盧胺，也沒有AR激動活性，hERG抑製也進一步下降。

更重要的是，瑞維魯胺在小鼠腦組織中藥物濃度與血藥濃度比值遠低於恩紮盧胺(MDV 3100：0.607-0.773，SHR3680：0.159-0.198 )[19]，且對GABAa的拮抗作用弱，因此誘導癲癇發作的可能性更小。

最後，瑞維魯胺僅有一個手性中心，其手性原料簡單易得，藥物可開發性更強。

回顧整個分子結構的優化過程，就會發現，雙羥基的引入，非常巧妙地達成了設計之初的幾個目標。

首先，雙羥基的引入，各主要作用基團相互作用基本保留，叔醇羥基和靶點Leu-880形成額外的氫鍵作用，體外活性略優;從安全角度出發，引入雙羥基的基團，會增大分子極性，提高水溶性，降低血腦屏障的通透能力，從而降低癲癇及其他中樞神經係統副作用的風險;同時，增大極性有利於改善hERG抑製性，降低心血管風險。

其次，從藥物代謝位點出發，改變代謝位點，減少其代謝清除，提高了同劑量條件下原型藥物的暴露水平;同時，水溶性的增加，也提高了藥物暴露水平，更適合開發普通製劑;原料易得，合成簡單。

瑞維魯胺優異的理化和生化特性，也體現在了最終的藥代動力學數據上。

恩紮盧胺、阿帕他胺以及達羅他胺三款藥物的批準劑量分別為160 mg qd，240 mg qd和600 mg bid，瑞維魯胺的臨床推薦劑量為240 mg qd。

在穩態下，瑞維魯胺的藥物體內總暴露量曲線下麵積(AUC)為 649 μg*h/mL[19]，恩紮盧胺為321.5 μg*h/mL[20]，阿帕他胺為100 μg*h/mL[21]。而每次600mg，一天給藥兩次的達羅他胺穩態AUC為105.6 μg*h/mL[22]。可見，在臨床劑量下，瑞維魯胺具有很高的藥物暴露水平。

瑞維魯胺的藥物消除半衰期為4天，恩紮盧胺、阿帕他胺和達羅他胺的藥物消除半衰期分別為5.8天、3 天、以及20小時。可以看出達羅他胺半衰期相對較短，再加上其空腹口服生物利用度僅為30%(和食物同服能提高2-2.5倍)，因此需要較高的劑量和更頻繁的給藥次數。

那麼，經過這一係列的優化，瑞維魯胺的中樞神經安全性如何呢?

瑞維魯胺1/2期研究顯示，接受治療的197 名患者均未報告任何級別的癲癇發作，精妙的藥物優化設計轉化成了可見的臨床獲益[19]。

2018年6月，瑞維魯胺啟動首個3期研究，適應症為轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)。相較於阿帕他胺的同類關鍵研究，瑞維魯胺的研究設計有三點不同，第一是研究人群僅限高腫瘤負荷患者，因為這個群體的預後更差，對新治療的需求也更大;第二，研究的對照組是比卡魯胺，而非安慰劑，這是因為，在研究啟動時，比卡魯胺為國內臨床上廣泛可及的標準治療藥物選擇;第三，研究納入了大量中國患者，為中國臨床使用提供更堅實的證據。

基於這項3期研究的初步結果，2021年10月，瑞維魯胺向國家藥監局遞交了首個上市申請，並被納入優先審評審批程序，該研究的完整結果將在今年ASCO年會上以口頭彙報的形式進行首次公布。2021年，瑞維魯胺又啟動了第二個關鍵3期研究用於高危局限性前列腺癌患者的圍手術期治療，這是全球第二個新型AR拮抗劑圍手術期治療前列腺癌的國際多中心關鍵研究。

我們也期待在不久的將來，國產創新藥瑞維魯胺能夠為中國前列腺癌患者帶來更多獲益。

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